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Naturaleza dinámica de MnmG. Una flavoenzima ancestral modificadora de tRNAs bacterianos y mitocondriales

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23 - Química
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Naturaleza dinámica de MnmG. Una flavoenzima ancestral modificadora de tRNAs bacterianos y mitocondriales

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dc.contributor.advisor	Armengod González, María Eugenia
dc.contributor.author	Ruiz Partida, Rafael
dc.contributor.other	Departament de Genètica	es_ES
dc.date.accessioned	2016-02-17T08:25:36Z
dc.date.available	2016-02-18T05:45:06Z
dc.date.issued	2016	es_ES
dc.date.submitted	03-02-2016	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/50910
dc.description.abstract	La modificación del tRNA es un proceso universal presente en todos los organismos y orgánulos de origen endosimbionte como mitocondria y cloroplasto. Las modificaciones de la uridina localizada en la posición de tambaleo del anticodón (conocida abreviadamente como U34) que implican la adición de un grupo aminometileno (o derivado) en la posición 5 (xm5) son especialmente importantes en el proceso de reconocimiento codón-anticodón y, por tanto, para una descodificación óptima del mensaje genético. La ausencia de estas modificaciones se asocia con un fenotipo pleiotrópico e incluso letalidad en determinadas condiciones. Las modificaciones del tipo xm5 son introducidas en la U34 de los tRNAs de arqueas y citosol de eucariotas por un complejo de proteínas denominado Elongator, mientras que son introducidas por proteínas diferentes, pertenecientes a las familias MnmE y MnmG, en los tRNAs de bacterias, mitocondrias y cloroplastos.. Estas últimas proteínas forman el complejo MnmEG en bacterias, un complejo heterotetramérico de tipo α2β2, y se asume que sus homólogas eucarióticas, con las que comparten un 50% de residuos idénticos, se comportan de igual manera La presencia de mutaciones en las proteínas GTPBP3 y MTO1 humanas (homólogas de MnmE y MnmG, respectivamente) se asocia con cardiomiopatía hipertrófica infantil y acidosis láctica, teniendo los portadores un mal pronóstico. MnmG es el objeto de estudio de esta Tesis sin perder de vista que forma parte de un complejo con la proteína MnmE y que debe unirse al tRNA substrato que modifica . Nuestros resultados indican que MnmG sufre una compleja dinámica conformacional a diferentes niveles. En primer lugar, MnmG une FAD y esta interacción induce una serie de cambios conformacionales en la proteína que resultan en el posicionamiento funcional de varios residuos esencial para la modificación de tRNA. En segundo lugar, nuestros datos muestran que MnmG es capaz de adoptar varias configuraciones diméricas que, en coordinación con las de MnmE, promueven los diferentes pasos requeridos para introducir el grupo (carboximetil)-aminometileno en la U34 del tRNA sustrato. Dentro de este punto hemos identificado los residuos implicados en la estabilización de las dos conformaciones principales adoptadas por la proteína y hemos demostrado que la región C-terminal de MnmG contiene un dominio α-estéril (SAM) que es fundamental para las interacciones proteína-proteína de MnmG y que participa directamente en la interacción con el tRNA. Por último, hemos observado que MnmG es capaz de adquirir estados oligoméricos de orden superior al dímero y que el RNA ribosomal (23S y 16S) actúa como andamio arquitectónico guiando esta homo-oligomerización de MnmG. Este oligómero exhibe una actividad NADH que no presentan las formas oligoméricas inferiores de MnmG (dímeros y tetrámeros). Nuestros resultados son compatibles con un modelo por el que los cambios conformacionales de MnmG dirigen su participación en los diferentes pasos de la reacción de modificación del tRNA y promueven su oligomerización de orden superior. La función de los oligómeros de orden superior de MnmG está por determinar pero la asociación de MnmG con los rRNAs y la de su homóloga humana MTO1 con proteínas de los mitorribosomas sugiere que puede relacionarse con la biogénesis ribosomal.	es_ES
dc.format.extent	201 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	Modificación de tRNA	es_ES
dc.subject	Flavoenzimas	es_ES
dc.subject	Estructura de proteínas	es_ES
dc.title	Naturaleza dinámica de MnmG. Una flavoenzima ancestral modificadora de tRNAs bacterianos y mitocondriales	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::QUÍMICA::Bioquímica ::Biología molecular	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biofísica	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::QUÍMICA::Bioquímica ::Genética bioquímica	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES