NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Nuevos modelos y mecanismos moleculares en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth causada por mutaciones en GDAP1

Repositori DSpace/Manakin

IMPORTANT: Aquest repositori està en una versió antiga des del 3/12/2023. La nova instal.lació está en https://roderic.uv.es/

Nuevos modelos y mecanismos moleculares en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth causada por mutaciones en GDAP1

Mostra el registre parcial de l'element

dc.contributor.advisor Galindo Orozco, Máximo Ibo
dc.contributor.author López del Amo, Víctor
dc.contributor.other Departament de Bioquímica i Biologia Molecular es_ES
dc.date.accessioned 2017-03-24T07:33:42Z
dc.date.available 2018-03-25T04:45:05Z
dc.date.issued 2017 es_ES
dc.date.submitted 10-03-2017 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/57849
dc.description.abstract Uno de los genes implicados en la enfermedad de Charcot Marie Tooth, una neuropatia periferica hereditaria, es GDAP1, que codifica para una proteina anclada a la membrana mitocondrial externa. El gen de Drosophila CG4623 es el ortologo de GDAP1 humano, y lo hemos renombrado como Gdap1. La sobreexpresion y silenciamiento de Gdap1, de manera tejido especifica, provoca una degeneracion neuronal y muscular. Ademas, se observan alteraciones en el tamano, morfologia y distribucion mitocondrial. El estudio de diferentes aspectos moleculares indica que los cambios en el estres oxidativo solo ocurren a largo plazo y no son una causa primaria. El estudio metabolomico a traves de la resonancia magnetica nuclear (RMN), revela que la sobreexpresion y silenciamiento de Gdap1 desencadenan una acumulacion de carbohidratos y un aumento en la ƒÀ-oxidacion lipidica. Este cambio metabolico se explica por una atenuacion sistemica de la via de la insulina, que es probablemente causada por el contacto anormal de las mitocondrias y el reticulo endoplasmatico. Trasladamos nuestros resultados de Drosophila a cultivo neuronal de celulas de mamifero, y demostramos que la sobreexpresion de las formas mutadas de GDAP1 causa un desequilibrio de las proteinas relacionadas con la ruta de la insulina en condiciones basales. Ademas, demostramos que las proteinas mutadas de GDAP1 desencadenan un bloqueo de la respuesta a la insulina basada en la incapacidad de tomar la glucosa del medio despues del tratamiento con insulina. es_ES
dc.description.abstract One of the genes involved in Charcot Marie Tooth disease, an inherited peripheral neuropathy, is GDAP1, which encodes a protein anchored to the mitochondrial outer membrane. The Drosophila CG4623 gene is the true ortholog of human GDAP1, and we have renamed it Gdap1. By up- and down-regulation of Gdap1 in a tissue-specific manner, we show changes in mitochondrial size, morphology and distribution; and neuronal and muscular degeneration. The study of different molecular aspects indicates that changes in oxidative stress happen only in the long term and are not a primary cause. A metabolomic study using nuclear magnetic resonance (NMR), reveals that up- and down-regulation of Gdap1 result in accumulation of carbohydrates and an increase in the β-oxidation of lipids. This metabolic shift is explained by a systemic attenuation of the insulin pathway, which is probably caused by abnormal mitochondria-ER contact as the result of too much or too little Gdap1 activity. We translate our Drosophila results to a neuronal mammalian cell culture and demonstrate that over-expression of GDAP1 mutated forms cause an imbalance of insulin related proteins in basal conditions. Furthemore, we show that GDAP1 mutations trigger a blockage of the insulin response based in the inability to take glucose from the media after insulin treatment. en_US
dc.format.extent 227 p. es_ES
dc.language.iso es es_ES
dc.subject charcot-marie-tooth es_ES
dc.subject drosophila es_ES
dc.subject Gdap1 es_ES
dc.title Nuevos modelos y mecanismos moleculares en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth causada por mutaciones en GDAP1 es_ES
dc.type doctoral thesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA es_ES
dc.embargo.terms 1 year es_ES

Visualització       (4.606Mb)

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)

Mostra el registre parcial de l'element

Cerca a RODERIC

Cerca avançada

Visualitza

Estadístiques