NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Implicación de MUC1 como marcador de corticorresistencia en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Repositori DSpace/Manakin

IMPORTANT: Aquest repositori està en una versió antiga des del 3/12/2023. La nova instal.lació está en https://roderic.uv.es/

Implicación de MUC1 como marcador de corticorresistencia en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

dc.contributor.advisor	Cortijo Gimeno, Julio
dc.contributor.advisor	Milara Payá, Javier
dc.contributor.advisor	Serrano Gimeno, Adela
dc.contributor.author	Díaz Platas, Lucía
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2017-05-29T10:42:46Z
dc.date.available	2017-05-30T04:45:06Z
dc.date.issued	2017	es_ES
dc.date.submitted	19-06-17	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/58686
dc.description.abstract	La mayoría de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) son resistentes incluso a altas dosis de corticosteroides inhalados u orales. Han sido estudiadas varias mucinas (MUCAC y MUC5B) en las vías aéreas principales de pacientes con EPOC pero el potencial papel de MUC1 en la patología como en la aparición de corticorresistencia estaba aún por demostrar. Se conocen propiedades de MUC1 en inflamación de las vías aéreas por estar relacionada con su capacidad para inhibir varios TLR, en particular a través MyD88. Esta inhibición evita diversas cascadas de señalización, que daría lugar a la transcripción de diferentes genes pro-inflamatorios. Además MUC1 también se conoce por su capacidad para mediar en la translocación de varios factores de transcripción en el núcleo, donde éstos ejercen su función. Sin embargo, hasta ahora, la posibilidad de una potencial interacción entre MUC1-CT y corticosteroides y sus receptores es desconocido. La presente tesis doctoral ofrece la primera evidencia de interacción entre MUC1-CT y GRα, así como el posible papel protector que ejerce este complejo contra la fosforilación de Ser226–GR. Nuestros resultados sugieren que una posible explicación de por qué los corticosteroides no pueden reducir la inflamación y se debe, en parte, a una deficiencia en la formación del complejo MUC1-CT-GRα. Hemos demostrado un nuevo rol para MUC1-CT como modulador de los efectos anti-inflamatorios de los corticosteroides en pacientes EPOC. Además, MKP1, un inhibidor endógeno de la fosforilación de ERK1/2 inducida por costicosteroides que forma parte de la actividad anti-inflamatoria, estaba disminuido en pacientes EPOC no respondedores comparado con los otros grupos, lo que explicaría el incremento de la fosforilación de ERK1/2 y GR-Ser226 y la consecuente resistencia a corticosteroides. Otros marcadores se han relacionado con una baja respuesta a corticosteroides, como niveles elevados de IL-1β, ICAM-1, factor nuclear (NF)-κβ y GRβ, tras el tratamiento. En el presente estudio se aportan nuevas evidencias sobre la implicación de MUC1 en la respuesta a corticosteroides en pacientes de EPOC. Los pacientes resistentes al efecto de los corticosteroides mostraron significativamente una menor expresión de MUC1, acompañada de una menor expresión de MKP1 y GRα así como el incremento en la fosforilación de ERK1/2. Experimentos mecanísticos revelaron una interacción entre MUC1-CT y GRα que podría proteger de la hiper-fosforilación de GR-Ser226 inducida por los agonistas de TLR, ayudando a GRα a translocarse al núcleo y de ese modo realizar sus efectos anti-inflamatorios. Estos resultados son relevantes para entender la pérdida de eficacia de los corticosteroides en pacientes EPOC. Comprender los mecanismos de resistencia a corticosteroides es fundamental para contribuir a aliviar y mejorar la situación de este subgrupo especialmente difícil y desafiante de los pacientes EPOC resistentes a la terapia antiinflamatoria Una vez demostrada la participación de MUC1 en la aparición de corticorresistencia y los mecanismos celulares que participan en la EPOC, así como en los aspectos clínicos y funcionales característicos como base preclínica y trasnacional de futuros tratamientos. Estimar la importancia de MUC1 en dicha eficacia podría ayudar a estratificar los pacientes respondedores y no respondedores a los corticosteroides orales permitiendo un mejor diagnóstico y tratamiento. Por todo esto consideramos que MUC1 puede servir como biomarcador de respuesta a los corticosteorides en pacientes EPOC.	es_ES
dc.format.extent	201 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	MUC1	es_ES
dc.subject	EPOC	es_ES
dc.subject	Corticorresistencia	es_ES
dc.subject	Mucinas	es_ES
dc.subject	Corticoides	es_ES
dc.title	Implicación de MUC1 como marcador de corticorresistencia en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES