NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Diastereo- and enantioselective conjugate addition reactions with α,β-usaturated imines

Repositori DSpace/Manakin

Valencià Castellano

Inici
Investigació
e-prints
23 - Química
Visualitza element

IMPORTANT: Aquest repositori està en una versió antiga des del 3/12/2023. La nova instal.lació está en https://roderic.uv.es/

Diastereo- and enantioselective conjugate addition reactions with α,β-usaturated imines

Mostra el registre parcial de l'element

dc.contributor.advisor	Blay Llinares, Gonzalo
dc.contributor.advisor	Cardona Prósper, María Luz
dc.contributor.author	Espinosa López, Miguel
dc.contributor.other	Departament de Quimica Orgànica	es_ES
dc.date.accessioned	2017-07-14T07:04:13Z
dc.date.available	2017-07-14T07:05:50Z
dc.date.issued	2017	es_ES
dc.date.submitted	17-07-2017	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/59479
dc.description.abstract	Objetivos Las iminas α,β-insaturadas (1-azabutenos) han sido frecuentemente utilizadas como moléculas de partida para la síntesis de diferentes compuestos nitrogenados. La adición conjugada de nucleófilos carbonados a este tipo de compuestos es una manera eficiente de formar nuevos enlaces C-C dando lugar a la síntesis de enaminas con formación concomitante de un nuevo centro estereogénico. No obstante, al contrario de lo que sucede con los compuestos carbonílicos insaturados y los nitroalquenos, la adición conjugada enantioselectiva de nucleófilos carbonados a iminas α,β-insaturadas ha sido mucho menos estudiada y en particular, no existían ejemplos de adición asimétrica de compuestos 1,3-dicarbonílicos antes de del inicio de esta investigación. El desarrollo de reacciones de adición conjugada enantioselectivas a iminas α,β-insaturadas plantea diferentes retos: a. Menor reactividad del sustrato debido a la baja electronegatividad del átomo de N. b. Control de la regioselectividad: los 1-azabutenos a menudo prefieren dar lugar a productos de adición 1,2 o productos de doble adición. c. Control de la diastereoselectividad: la geometría del doble enlace de las enaminas formadas puede ser tanto E como Z. d. Control de la enantioselectividad: el nuevo centro estereogénico debe ser sintetizado preferentemente en una única configuración. Teniendo en cuenta estos desafíos, esta tesis se centra en el desarrollo de nuevas adiciones conjugadas diastereo- y enantioselectivas de nucleófilos carbonados a iminas α,β-insaturadas mediante catálisis metálica. Las siguientes reacciones han sido estudiadas: 1. Adición conjugada asimétrica de ésteres malónicos a N-tosil iminas α,β-insaturadas catalizada por complejos de La(III). 2. Adición conjugada asimétrica de ésteres malónicos a β-trifluorometil N-tosil iminas α,β-insaturadas catalizada por complejos de Cu(II) y complejos de Mg(II). 3. Reacción de Mukaiyama-Michael diastereoselectiva de silil acetales de cetena y N-tosil iminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados. 4. Adición conjugada asimétrica de ésteres malónicos a N-tosil iminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados catalizada por complejos de La(III). 5. Adición conjugada asimétrica diastereodivergente de 2-cloromalonatos a iminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados catalizada por complejos de La(III) o complejos de Ca(II). 6. Cicloadición [3+2] asimétrica entre ésteres 2-isocianatomalónicos e iminas α,β-insaturadas mediante un proceso tándem adición de Michael/adición intramolecular a isocianato. Resumen y conclusiones 1. Se han llevado a cabo diferentes reacciones de adición conjugada enantioselectiva de ésteres malónicos a iminas α,-insaturadas utilizando diferentes complejos metálicos quirales como catalizadores. En estas reacciones el uso de tamiz molecular como aditivo es crucial para obtener los productos deseados con altos rendimientos y estereoselectividades. 2. La adición conjugada enantioselectiva de malonato de dimetilo a N-tosil iminas α,-insaturadas derivadas de chalconas se llevó a cabo en presencia de cantidades catalíticas del complejo pyBOX1-La(OTf)3, obteniendo las correspondientes enaminas quirales con excelentes rendimientos, buenas relaciones diastereoisoméricas y excesos enantioméricos de hasta 93%. La reacción se puede llevar a cabo con iminas que poseen sustituyentes aromáticos o heteroaromáticos unidos tanto al carbono  como al carbono azometínico. La reacción también tolera sustituyentes alifáticos dando lugar a los correspondientes aductos 1,4 con un ligero descenso en el exceso enantiomérico. Esta reacción representa el primer ejemplo descrito en la literatura de adición conjugada enantioselectiva de compuestos 1,3-dicarbonílicos a iminas α,-insaturadas. La estereoquímica (S,E) de los productos resultantes se estableció por experimentos de tipo NOESY y correlación química con un compuestos de estereoquímica conocida. 3. También se ha estudiado una reacción similar consistente en la adición conjugada de malonato de dimetilo a -trifluorometil N-tosil iminas α,-insaturadas. En este caso, la reacción funciona mejor en presencia de BOX7-Cu(OTf)2 o BOX7-Mg(OTf)2 que de pyBOX1-La(OTf)3. En presencia del complejo de cobre se obtuvieron mejores enantioselectividades mientras que en presencia del complejo de magnesio los productos fueron obtenidos con mejor diastereoselectividad. En ambos casos, se obtuvieron las (S,E)-enaminas tifluorometiladas, tal y como se puedo determinar mediante análisis de rayos X. 4. Hemos desarrollado la reacción de Mukaiyama-Michael diastereodivergente entre silil acetales de cetena y N-tosyl cetiminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados. Aunque la reacción no se pudo realizar de manera enantioselectiva, los E- o Z-dehidroamino ésteres se obtuvieron de manera estereocontrolada, partiendo de los mismos sustratos. La reacción en ausencia de catalizador favoreció la obtención del diastereoisómero Z mientras que la presencia de una cantidad catalítica de triflato de cobre favoreció el diastereoisómero E. La estereoquímica de los productos resultante se determinó mediante experimentos tipo NOESY. También pudimos establecer una correlación entre los desplazamientos químicos de RMN de 1H y la estereoquímica del doble enlace en estos compuestos. 5. El complejo pyBOX1-La(OTf)3 catalizó la adición conjugada enantioselectiva de dialquil malonatos a N-tosyl cetiminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados dando lugar a los correspondientes α,β-dehidroamino ésteres con excelentes rendimientos y relaciones diastereoisoméricas, y excesos enantioméricos elevados. La reacción también se pudo llevar a cabo utilizando 2-metilmalonato de dimetilo. En todos los casos, la reacción proporcionó los productos con la configuración Z en el doble enlace de la enamina como se pudo determinar mediante experimentos tipo NOESY y rayos X. 6. Una prolongación de la reacción anterior consistió en la adición conjugada enantioselectiva de 2-cloromalonato de dietilo a N-tosil iminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados. Al igual que con malonato de dietilo, la adición conjugada de 2-cloromalonato de dietilo catalizada por complejos de pyBOX-La(OTf)3 dio lugar a los correspondientes dehidroamino ésteres con la configuración Z en el doble enlace, obteniéndose excelentes rendimientos y relaciones diastereoisoméricas y buenos excesos enantioméricos para un conjunto de iminas. Por otro lado, la reacción catalizada por el complejo pyBOX1-Ca(OTf)2 dio lugar a los dehidroamino ésteres con la configuración E en el doble enlace, con excelentes rendimientos, altas relaciones diastereoisoméricas y excelente enantioselectividad. De esta forma fue posible obtener los E o Z dehidroamino ésteres quirales partiendo de los mismos reactivos simplemente cambiando el catalizador. Los cloro-derivados obtenidos se pudieron someter a hidrogenolisis en presencia del complejo de Rh-dppp sin isomerización en el doble enlace o erosión de la pureza óptica. Esta reacción permitió la obtención de los compuestos (E)-19, lo cuales no pudieron ser obtenidos directamente a partir de malonato de dietilo. 7. Se ha desarrollado una cicloadición formal [3+2] catalítica enantioselectiva entre 2-isocianatomalonato de diisopropilo y N-(o-metoxifenil)iminas α,-insaturadas para dar -lactamas quirales altamente sustituidas. La reacción fue catalizada por el complejo BOX10-Mg(OTf)2, y las pirrolidinonas con un doble enlace exocíclico resultantes se obtuvieron con excelentes rendimientos, total diastereoselectividad y excelentes excesos enantioméricos. El uso del grupo N-(o-metoxifenilo) fue esencial para el éxito de la reacción, ya que ni las correspondientes enonas ni las N-tosil iminas insaturadas reaccionaron en presencia de este catalizador. Además, la reacción no requiere el uso de iminas diastereoisoméricamente puras como sustratos de partida. Igualmente, el uso del éster diisopropílico fue crucial para la obtención de elevada enantioselectividad. La reacción posiblemente transcurre mediante un proceso tándem que implica una adición de Michael seguida de un proceso de adición intramolecular a isocianato. La configuración del centro quiral así como la geometría del doble enlace en las lactamas resultantes se determinó mediante difracción de rayos X. 8. La potencial aplicabilidad de los productos obtenidos en las reacciones anteriores ha sido demostrada mediante varias transformaciones sintéticas obteniendo diferentes compuestos nitrogenados como δ-amino esteres, piperidonas, pirrolidonas o ciclopropanos.	es_ES
dc.description.abstract	α,β-Unsaturated imines (1-azabutenes) have been used as starting materials in the synthesis of nitrogen-containing molecules since long time ago. The conjugate addition of carbon nucleophiles to this kind of compounds is an efficient way to form a new C-C bond giving rise to enamines with the concomitant formation of a new stereogenic center. However, in contrast to unsaturated carbonyl compounds and nitroalkenes, the asymmetric conjugate addition of carbon nucleophiles to α,β-unsaturated imines has been more scarcely explored and, in particular, no asymmetric examples with 1,3-dicarbonyl compounds as nucleophiles appeared in the literature prior to the start of our research. The development of asymmetric conjugate additions to α,β-unsaturated imines poses several challenges: a. Low electrophilicity of the substrate due to the low electronegativity of the N atom. b. Control of regioselectivity: 1-azabutenes often prefer to undergo 1,2-addition or give double nucleophilic addition. c. Control of diastereoselectivity: the enamine double bond can be obtained with either E or Z geometry. d. Control of enantioselectivity: the newly formed stereogenic center should be formed in only one configuration. Considering these challenges, this thesis has been focused in the development of new diastereo- and enantioselective conjugate addition reactions of carbon nucleophiles to α,β-unsaturated imines employing metal catalysis for this purpose. The following reactions have been studied: 1. Asymmetric conjugate addition of malonate esters to α,β-unsaturated N-tosyl imines catalyzed by La(III) complexes. 2. Asymmetric conjugate addition of malonate esters to β-trifluoromethyl α,β-unsaturated N-tosyl imines catalyzed by Cu(II) and Mg(II) complexes. 3. Diastereoselective Mukaiyama-Michael reaction of silylketene acetals with N-tosyl imines derived from β,γ-unsaturated α-keto esters. 4. Asymmetric conjugate addition of malonate esters to N-tosyl imines derived from β,γ-unsaturated α-keto esters catalyzed by La(III) complexes. 5. Diastereodivergent enantioselective conjugate addition of 2-chloromalonate esters to N-tosyl imines derived from β,γ-unsaturated α-keto esters catalyzed by La(III) or Ca(II) complexes. 6. Catalytic asymmetric [3+2] cycloaddition of 2-isocyanatomalonate esters and α,β-unsaturated imines through a tandem Michael addition/intramolecular addition to isocyanate process. CONCLUSIONS 1. Several new asymmetric conjugate addition reactions of malonate ester derivatives and α,-unsaturated imines have been developed using different chiral metal complexes as catalysts. In these reactions, the use of molecular sieves as an additive was crucial to obtain the desired products with high yields and stereoselectivity. 2. The enantioselective conjugate addition of dimethyl malonate to α,-unsaturated N-tosyl imines derived from chalcones was carried out in the presence of a catalytic amount of the pyBOX1-La(OTf)3 complex, achieving the corresponding chiral E-enamines with excellent yields, good diastereomeric ratios and enantiomeric excesses up to 93%. The reaction could be applied to unsaturated imines bearing aromatic and heteroaromatic substituents in both, the -carbon of the alkene and the azomethinic carbon. Also, the reaction tolerated aliphatic groups yielding the corresponding 1,4-adducts with slightly lower enantiomeric excess. This reaction is the first example of enantioselective conjugate addition of 1,3-dicarbonyl compounds to α,-unsaturated imines reported in literature. The (S,E) stereochemistry of the resulting products was established by NOESY experiments and chemical correlation with a compound of known stereochemistry. 3. A similar reaction involving the addition of dimethyl malonate to β-trifluoromethyl α,β-unsaturated N-tosyl imines has also been developed. In this case, the reaction performed better in the presence of the BOX7-Cu(OTf)2 or BOX7-Mg(OTf)2 complexes than with pyBOX1-La(OTf)3. Better enantioselectivity was obtained with the copper catalyst while the magnesium complex provided the reaction products with better diastereoselectiviy. In both cases, the trifluoromethylated (S,E)-enamines were obtained, as it could be determined by X-ray analysis of one of the products. 4. We have developed a diastereodivergent Mukaiyama-Michael reaction of silylketene acetals to conjugated N-tosyl ketimines derived from β,-unsaturated -keto esters. Although the reaction could not be carried out in an enantioselective fashion, the E- or Z-dehydroamino esters were obtained in a stereocontrolled manner starting from a same set of reactants. The non-catalytic reaction favored the Z-diastereomer while in the presence of a catalytic amount of copper triflate the E-diastereomer was obtained. The stereochemistry of the resulting products was determined by both NOESY experiments and X-ray analysis. Based on these results, we also established a correlation between the 1H NMR chemical shifts and the stereochemistry of the double bond in these compounds. 5. The pyBOX1-La(OTf)3 complex catalyzed the enantioselective conjugate addition of dialkyl malonates to conjugated N-tosyl imines derived from β,-unsaturated -keto esters to give the corresponding chiral α,β-dehydroamino esters with excellent yields, diastereomeric ratios and high enantiomeric excesses. The reaction could be also performed with dimethyl 2-methylmalonate. In all the cases, the reaction delivered the products with the Z configuration at the enamine double bond as it could be determined by NOESY experiments and X-ray analysis. 6. An extension of the above reaction involved the enantioselective conjugate addition of diethyl 2-chloromalonate to α,β-unsaturated N-tosyl imines derived from β,-unsaturated -keto esters. As with diethyl malonate, the addition of diethyl 2-chloromalonate catalyzed by pyBOX-La(OTf)3 complexes led to the corresponding dehydroamino esters with the Z-configuration at the double bond. Excellent yields, diasteromeric ratios and good enantiomeric excesses were obtained for a number of imines. On the other hand, the reaction catalyzed by the pyBOX1-Ca(OTf)2 complex provided the dehydroamino esters with the E-configuration at the double bond, again with excellent yields, high diastereomeric ratios and almost full enantioselectivity. Thus both the E- and Z- chiral dehydroamino esters were available from the same set of reactants with high enantioselectivity by simply changing the catalyst. The resulting chloro-derivatives could be subjected to hydrogenolysis in the presence of a Rh-dppp complex without isomerization or erosion of the optical purity. This reaction gave access to compounds (E)-19 which were not directly available from diethyl malonate. 7. The catalytic asymmetric formal [3+2] cycloaddition of diisopropyl 2-isocyanatomalonate and α,β-unsaturated N-(o-methoxyphenyl)imines to give highly substituted chiral -lactams has been developed. The reaction was catalyzed by the BOX10-Mg(OTf)2 complex, and the chiral pyrrolidinones featuring a conjugated exocyclic double bond were obtained with excellent yields, full diastereoselectivity and high to excellent enantioselectivities, for a significative number of unsaturated imines. The use of the N-(o-methoxyphenyl) group was essential for the success of the reaction as neither the unsaturated ketone nor the unsaturated N-tosyl imine were reactive with this catalyst. Furthermore, the reaction did not require diastereomerically pure imines as starting materials. Also, the bulky diisopropyl ester was important to achieve high enantioselectivity. The reaction is thought to proceed by a tandem Michael addition/intramolecular addition to isocyanate process. The configuration of the chiral center as well as the geometry of the alkene in the resulting lactams was determined by X-ray analysis. 8. The potential applicability of the products resulting from the above reactions has been proved by performing several synthetic transformations to obtain nitrogen-containing compounds such as δ-amino esters, piperidones, pyrrolidones or cyclopropanic compounds.	en_US
dc.format.extent	211 p.	es_ES
dc.language.iso	en	es_ES
dc.subject	Síntesis orgánica	es_ES
dc.subject	catalisis asimetrica	es_ES
dc.subject	iminas	es_ES
dc.subject	adición enantioselectiva	es_ES
dc.title	Diastereo- and enantioselective conjugate addition reactions with α,β-usaturated imines	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	Química Orgánica	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES