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Metilación del ADN de adipocitos en sujetos con obesidad mórbida

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Metilación del ADN de adipocitos en sujetos con obesidad mórbida

dc.contributor.advisor	Ascaso Gimilio, Juan Francisco
dc.contributor.advisor	Real Collado, José Tomás
dc.contributor.author	Martínez Ibáñez, Juncal
dc.contributor.other	Departament de Medicina	es_ES
dc.date.accessioned	2019-07-16T11:16:44Z
dc.date.available	2019-07-17T04:45:05Z
dc.date.issued	2019	es_ES
dc.date.submitted	22-07-2019	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/70839
dc.description.abstract	Introducción: La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) son dos patologías con elevada prevalencia e importante morbimortalidad asociada en nuestro medio. La obesidad, mediante diferentes mecanismos en los que juega un importante papel el tejido adiposo, se asocia con resistencia a la insulina, la cual suele preceder a la aparición de diabetes mellitus tipo 2. Existen alteraciones genéticas que predisponen al desarrollo de resistencia a la insulina y DM2 en pacientes con obesidad, pero no explican la totalidad del riesgo. Se postula que la epigenética, que se define como modificaciones heredables sobre los genes que varían su función sin necesidad de alteración de la secuencia de ADN, podría tener una importante influencia sobre qué pacientes con obesidad desarrollan DM2. Entre las diferentes vertientes de la epigenética, la más estudiada es la metilación, que consiste en la adición covalente de un grupo metilo al carbono en posición 5´ del nucleótido citosina. Los cambios epigenéticos pueden tener un papel causal en la obesidad mediante expresión inadecuada o silenciamiento de genes relacionados con la obesidad y de secuencias reguladoras o, por el contrario, los cambios epigenéticos pueden producirse como una consecuencia de la obesidad, y una vez establecidos, predisponer a comorbilidades relacionadas con la obesidad, como la DM2. Hipótesis y objetivos: La hipótesis de trabajo es que en el sujeto con obesidad mórbida y DM2 debe existir un diferente patrón de metilación en los adipocitos comparado con los sujetos con obesidad mórbida sin DM2. El objetivo principal de este estudio es comparar el patrón de metilación genética de adipocitos subcutáneos y viscerales de pacientes con obesidad mórbida, con y sin diabetes mellitus tipo 2 (considerados respectivamente casos y controles) sometidos a cirugía bariátrica y explorar si los genes en los que hay diferencias tienen relación con vías metabólicas asociadas a la DM2. Sujetos y métodos: Se estudió a 40 pacientes con obesidad mórbida incluidos en el programa de cirugía bariátrica de nuestro centro, de los cuales 28 (70%) presentaban diabetes mellitus tipo 2 en el momento de la valoración. A pesar de haber diferencias en el fenotipo DM2 entre los dos grupos de sujetos del estudio, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la insulinemia ni en el HOMA-IR de pacientes con o sin DM2. Se realizaron análisis de metilación de ADN de adipocitos subcutáneos y viscerales obtenidos en la cirugía bariátrica mediante el sistema Illumina Infinium HumanMethylation 450K Array®. Resultados: Se hallaron diferencias de media de metilación (Δβ) mayores al 15% en el patrón de expresión de tres CpG en tejido adiposo visceral y tres en tejido subcutáneo en sujetos con obesidad mórbida clasificados según presentaban o no diabetes mellitus tipo 2 en el momento del estudio. En tejido adiposo subcutáneo las posiciones con Δβ > 15% fueron cg04926385 (cromosoma 8, hipometilado en casos) y cg05840533 (cromosoma 20, hipometilado en casos). En tejido adiposo visceral las posiciones con Δβ > 15% fueron cg23804921 (cromosoma 15, hipometilado en casos) y cg27586797 (cromosoma 5, hipometilado en casos). La posición cg25134647 (cromosoma 12) mostró hipometilación en controles tanto en tejido adiposo visceral como subcutáneo. Entre las limitaciones del estudio está el pequeño tamaño de la muestra estudiada, el programa de pérdida de peso previa a la cirugía que podría haber atenuado las diferencias en la metilación entre los grupos y que los pacientes con diabetes eran metabólicamente muy similares a los pacientes sin diabetes. Por todos estos motivos hubo que reducir el umbral de Δβ de 20%, que es el que suele considerarse en la bibliografía, a 15%. Conclusiones: Se encontraron diferencias de media de metilación (Δβ) mayores al 15% en el patrón de expresión de tres CpG en tejido adiposo visceral y tres en tejido subcutáneo en sujetos con obesidad mórbida clasificados según presentaban o no diabetes mellitus tipo 2 en el momento del estudio. No se han identificado vías metabólicas relacionadas con la diabetes mellitus tipo 2 asociadas a las posiciones diferencialmente metiladas con Δβ > 15%.	es_ES
dc.description.abstract	Background: Obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM) are two conditions with high prevalence and important associated comorbidities in our environment. Obesity is associated with insulin resistance via several mechanisms in which adipose tissue plays an important role. Insulin resistance usually precedes the onset of type 2 diabetes mellitus. There are genetic alterations that influence the development of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus in patients with obesity, but these alterations do not explain the whole risk. It is thought that epigenetics, which is defined as heritable modifications of the genes that influence their function without altering the DNA sequence, could have a crucial role in determining which patients with obesity develop type 2 diabetes mellitus. Among the different aspects of epigenetics, DNA methylation is the most studied. Methylation consists in the covalent adition of a methyl (CH3) group to the carbon in 5’ position in the cytosine nucleotide. Epigenetic changes can have a causal role in obesity through inadequate expression or obesity related genes and regulator sequences or, on the other hand, epigenetic changes can be a consequence of obesity, and once established, predispose the patient to suffer obesity related comorbidities, like type 2 diabetes mellitus. Aim: The hypothesis of this dissertation is that adipocytes of patients with morbid obesity and type 2 diabetes mellitus and those of patients with morbid obesity without type 2 diabetes mellitus may show a different methylation pattern. The main aim of this study is to compare the methylation patterns of subcutaneous and visceral adipose tissues of patients with morbid obesity, with and without type 2 diabetes mellitus (considered cases and controls, respectively), obtained in bariatric surgery, and asses if the genes showing differences are involved in metabolic pathways related to type 2 diabetes mellitus. Subjects and methods: 40 patients with morbid obesity included in the bariatric surgery programme were included in the study. 28 of these patients (70%) showed type 2 diabetes mellitus at the time of inclussion. Despite the differences between the two study groups in the type 2 diabetes mellitus phenotype, no statistically significant differences were found regarding the blood insulin levels or the HOMA-IR. DNA methylation analyses of subcutaneous and visceral adipose tissues obtained in bariatric surgery were performed with the Illumina Infinium HumanMethylation 450K Array® system. Results: Mean methylation differences (Δβ) higher than 15% were found in three CpG from adipose tissue and three CpG from subcutaneous tissue obtained from patients with morbid obesity classified by presence or abscence of type 2 diabetes mellitus at the moment of the study. In the subcutaneous adipose tissue the positions showing Δβ > % were cg04926385 (chromosome 8, hypomethylated in cases) and cg05840533 (chromosome 20, hypomethylated in cases). In the visceral adipose tissue the positions showing Δβ > % were cg23804921 (chromosome 15, hypomethylated in cases) and cg27586797 (chromosome 5, hypomethylated in cases). Position cg25134647 (chromosome 12) showed hypomethylation in controls in visceral adipose tissue and also in subcutaneous adipose tissue. Among the limitations of the study we could count the small number of subjects studied, the fact that the pre-surgery weight loss programme could have diminished the methylation differences between the groups, and that patients with diabetes were metabolically similar to those without diabetes. For all these reasons, we were forced to reduce the Δβ > 20% threshold usually considered in prior studies to 15%. Conclussions: Mean methylation differences (Δβ) higher than 15% were found in three CpG from adipose tissue and three CpG from subcutaneous tissue obtained from patients with morbid obesity classified by presence or abscence of type 2 diabetes mellitus at the moment of the study. We have not found any associtaion between the genes showing the differentially methylated positions with Δβ > 15% and metabolic pathways related to type 2 diabetes mellitus.	en_US
dc.format.extent	105 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	Diabetes mellitus tipo 2	es_ES
dc.subject	Epigenética	es_ES
dc.subject	Adipocitos	es_ES
dc.subject	Obesidad mórbida	es_ES
dc.title	Metilación del ADN de adipocitos en sujetos con obesidad mórbida	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Medicina interna::Endocrinología	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES