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Estudio de la respuesta antiinflamatoria y antifibrótica de Rilpivirina en células hepáticas no parenquimales

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Estudio de la respuesta antiinflamatoria y antifibrótica de Rilpivirina en células hepáticas no parenquimales

dc.contributor.advisor	Blas García, Ana
dc.contributor.advisor	Apostolova, Nadezda
dc.contributor.advisor	Esplugues Mota, Juan Vicente
dc.contributor.author	Moragrega Escolano, Ángela Beatriz
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2022-06-27T07:10:30Z
dc.date.available	2022-06-28T04:45:06Z
dc.date.issued	2022	es_ES
dc.date.submitted	29-06-2022	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/83264
dc.description.abstract	Hoy en día, la infección por el VIH-1 ha pasado de considerarse una enfermedad mortal a convertirse en una condición crónica manejable. Sin embargo, con un tratamiento de por vida y una esperanza de vida cercana a la de la población general, los pacientes con VIH-1 se enfrentan a un mayor riesgo de desarrollar otras patologías crónicas como la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD). Entre los fármacos antirretrovirales empleados para la infección por VIH-1, la Rilpivirina (RPV) está considerada como segura para el hígado y, además, podría ejercer un efecto hepatoprotector. En la presente tesis doctoral se estudió la respuesta antiinflamatoria y antifibrótica inducida por RPV en la NAFLD, centrándonos en sus acciones sobre los macrófagos y las células estrelladas hepáticas (HSC). Para ello, se empleó un modelo nutricional de NAFLD en ratón y se realizaron experimentos in vitro con la línea celular humana LX-2 como modelo de HSC, y con macrófagos derivados de monocitos (MDM) obtenidos de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos. También se analizaron biopsias hepáticas y PBMC de pacientes infectados con VIH-1 en tratamiento con terapias que incluían RPV. El análisis transcriptómico realizado con muestras hepáticas de ratones NAFLD mostró que el tratamiento con RPV reduce aquellos procesos relacionados con la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis y migración de leucocitos. Se observó además una reducción de la infiltración macrofágica en el hígado en los ratones con RPV en comparación con los tratados con vehículo. El estudio mecanístico realizado in vitro indicó que esta regulación está mediada, al menos en parte, por la inhibición de la secreción de CCL2 por parte de los macrófagos y las HSC producida por este fármaco antirretroviral. Los ensayos in vitro mostraron que RPV inhibe la vía del inflamasoma NLRP3/caspasa-1 e induce la expresión de PPARγ en las células LX-2, ejerciendo efectos antiinflamatorios y antifibróticos. Por su parte, el estudio en MDM mostró un claro efecto antiinflamatorio de RPV sobre los macrófagos incluso bajo la inducción proinflamatoria mediada por LPS. Este efecto incluyó la regulación de la vía del inflamasoma NLRP3/caspasa-1 y la inhibición de las rutas inflamatorias y de respuesta a estrés mediadas por NF-κB, p38 y JNK1. Además, este efecto podría estar acompañado de una polarización hacia un fenotipo antiinflamatorio y pro-resolutivo dependiente de STAT6/PPARγ. Por último, evidenciamos el potencial antifibrótico de RPV a nivel clínico mediante la activación de STAT1 en células no parenquimales de pacientes con NAFLD, lo que podría indicar una atenuación del daño hepático por apoptosis o inactivación de HSC. En vista a estos resultados, consideramos que RPV estaría especialmente indicada en pacientes infectados por el VIH con especial susceptibilidad a sufrir ciertas enfermedades hepáticas, como NAFLD. Además, profundizar en el estudio de sus efectos a nivel hepático podría tener una gran relevancia clínica, siendo los hallazgos en esta temática clave para la mejora de la terapia farmacológica de las enfermedades hepáticas con componente fibrótico e inflamatorio y sirviendo de base para descubrir nuevas dianas terapéuticas.	es_ES
dc.format.extent	216 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	inflamación	es_ES
dc.subject	hígado	es_ES
dc.subject	rilpivirina	es_ES
dc.subject	macrófago	es_ES
dc.title	Estudio de la respuesta antiinflamatoria y antifibrótica de Rilpivirina en células hepáticas no parenquimales	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES