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RESUMEN
La deficiencia de vitamina A (VAD) es un problema importante de salud pública, que afecta
clínicamente a más de 5 millones de personas al año. En países en vías de desarrollo afecta
gravemente a niños aumentando la morbilidad y mortalidad de diferentes infecciones y
enfermedades del tracto respiratorio.
Los retinoides, metabolitos activos de la vitamina A, son necesarios en mamíferos para el
desarrollo pulmonar y la diferenciación de células pulmonares, y su deficiencia altera la estructura
y función de los pulmones. Las membranas basales (MBs), que están asociadas al epitelio y
endotelio alveolar y forman parte de la pared alveolar, también están implicadas en estos procesos,
y el ácido retinoico, principal forma biológicamente activa de la vitamina A, modula la expresión
de macromoléculas de la matriz extracelular.
Por este motivo, el propósito de nuestro trabajo ha sido analizar los efectos de la deficiencia
crónica de vitamina A en la estructura y composición de la MB pulmonar durante el desarrollo
postnatal de los pulmones, y el del tratamiento posterior con ácido all-trans-retinoico sobre las
alteraciones encontradas. Crías macho, recién destetadas, fueron alimentadas con dieta completa o
deficiente en vitamina A hasta que cumplieron 60 días de vida. Y un grupo de crías VAD fueron
recuperadas con inyecciones intraperitoneales de ácido all-trans-retinoico durante 10 días. El
análisis concreto de la MB alveolar, cuya integridad es de gran importancia para el intercambio de
gases durante la función respiratoria, mostró en la deficiencia un engrosamiento de la misma,
deposiciones ectópicas de fibrillas de colágeno I en su interior, un aumento del contenido total de
los colágenos I y IV, y cambios en su composición en cadenas α. Además, la deficiencia de vitamina
A produjo una disminución en el contenido de las cadenas de laminina mayoritarias en las MBs
pulmonares, y modificó la actividad proteolítica de la MMP2 y MMP9, encargadas de la
degradación y renovación de las MBs, disminuyéndola. También observamos que la privación de
vitamina A durante este periodo del desarrollo provocó un aumento del factor fibrogénico TGF-
β1, un incremento del estrés oxidativo y una respuesta inflamatoria leve en los pulmones. Por otro
lado, también demostramos que la mayoría de estas alteraciones, al menos parcialmente,
revirtieron al estado control tras tratar con ácido all-trans-retinoico. Interesantemente, la
capacidad de recuperación por parte del ácido retinoico ocurre aún existiendo un estrés oxidativo
aumentado. En conclusión, la deficiencia de vitamina A ocasiona alteraciones en la estructura y
composición de la MB alveolar que probablemente estén mediadas por el TGF-β1 y el ácido
retinoico es capaz de revertirlas. Estas alteraciones podrían contribuir a un mal funcionamiento
pulmonar y predisponer a diferentes enfermedades pulmonares.
__________________________________________________________________________________________________Vitamin A deficiency (VAD) is an important public health problem, affecting clinically more than 5
millions of persons per year. Particularly, VAD affects children of developing countries, increasing
the morbidity and mortality of several respiratory tract infections and illnesses.
Retinoids, active metabolites of Vitamin A, are essential for lung development and pulmonary cell
differentiation and its deficiency results in alterations of lung structure and function. Basement
membranes (BMs), that are associated with the alveolar epithelium and endothelium and
constitutes part of the air-blood barrier, are also involved in those processes, and retinoic acid, the
main biologically active form of vitamin A, influences the expression of extracellular matrix
macromolecules.
Therefore, the aims of our work have been to analyze the ultrastructure and collagen content of
lung alveolar BM in growing rats deficient in vitamin A and the recovering effect of all-trans
retinoic acid. Alveolar BM, which is very important for the gas exchange and lung function, was
enlarged in VAD rats (doubled its thickness) and contained irregularly scattered collagen fibrils.
Immunocytochemistry revealed that these fibrils were composed of collagen I. Total content of
both collagen I protein and its mRNA was greater in vitamin-deficient lungs. In agreement with
the greater size of the BM the amount of collagen IV was also increased. VAD altered the α chain
composition of collagen I and IV, and also reduced the content of the main laminin chains of lung
BMs. Moreover proteolitic activity of MMP2 and MMP9 were decreased in VAD animals.
Proinflammatory cytokines, IL-1α, IL-1β and TNF-α, did not change, but myeloperoxidase and
TGF-β1 were increased. Treatment of VAD rats with retinoic acid reversed to the control state
nearly all the alterations, at least partially. Interestingly, retinoic acid recovering activity occurred
in the presence of increasing oxidative stress. In conclusion, vitamin A deficiency results in
alterations of the structure and composition of the alveolar BM which are probably mediated by
TGF-β1 and reverted by retinoic acid. These alterations could contribute to the impairment of
lung function and predispose to pulmonary disease.
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