Las enfermedades cardiovasculares (ECV), siguen siendo la primera causa de mortalidad a nivel mundial. Por ello, representan un gran desafío para la Salud Pública, poniendo de manifiesto la necesidad de intensificar los esfuerzos en investigación para mejorar la prevención primaria y su tratamiento. La epidemiología cardiovascular clásica no incorporaba en sus estudios el componente genético de la enfermedad porque se carecía de información sobre ello. La secuenciación del genoma humano, ha posibilitado que se implante con fuerza la nueva epidemiología genómica cardiovascular, que tiene como objetivo la integración de la información genética y ambiental en el estudio de la etiología de las ECV, lo que permitirá caracterizar interacciones gen*ambiente y así, obtener conocimiento para poder realizar modificaciones efectivas de los estilos de vida en aquellas personas con una mayor susceptibilidad genética que actúen sobre el riesgo cardiovascular. Pero para ello se necesitan estudios capaces de proporcionar, por su diseño experimental, evidencia científica de primer nivel. El estudio PREDIMED (PREvención DIeta MEDiterránea) constituye una magnífica oportunidad puesto que se trata de un ensayo de campo prospectivo, aleatorizado, multicéntrico y controlado de intervención que pretende estudiar los efectos de la dieta mediterránea (DM) en la prevención primaria de la ECV. Nuestro grupo investigador participa como el nodo de Valencia y ha reclutado 1050 participantes con elevado riesgo cardiovascular. Esta tesis doctoral se enmarca en este proyecto que ha permitido validar el cuestionario de frecuencia de consumo alimentario (CFCA) utilizado en este estudio, analizar los efectos sobre fenotipos intermedios de ECV de una DM con respecto a una dieta baja en grasas tras tres meses de intervención dietética, realizar el estudio de asociación de polimorfismos en genes candidatos (CETP, LIPC, LPL, APOE, APOA1, ABCA1, PON1, p22phox, MTHFR, IL-6, COX-2, FTO, PPARG2, PPARGC1, TCF7L2 y genes de las subunidades de AMPK,) y fenotipos intermedios de ECV como perfil lipídico, obesidad, diabetes, presión arterial marcadores de estrés oxidativo e inflamación, así como el análisis de interacciones gen*ambiente (tabaco, actividad física y dieta) e interacciones gen*gen. Este trabajo se ha completado con el estudio de interacciones gen*ambiente sobre fenotipos finales de ECV a través de un estudio de casos y controles de la cohorte EPIC-España. Los resultados más relevantes han mostrado que, el CFCA del estudio PREDIMED, ha mostrado una buena validez y fiabilidad y que mayor adherencia a la DM se asocia significativamente con cambios favorables en las concentraciones plasmáticas de lípidos, glucosa y marcadores de inflamación. También se ha observado que la mayoría de estos polimorfismos se asocian significativamente con fenotipos intermedios de ECV (lípidos, marcadores de estrés oxidativo e inflamación, presión arterial, obesidad, diabetes), replicando asociaciones ya descritas en otras poblaciones e incluso encontrando asociaciones nuevas, descritas por primera vez. Se ha encontrado también importantes interacciones gen*gen considerando variantes en distintos genes que actúan sobre el mismo fenotipo, y las variables ambientales, fundamentalmente del estilo de vida, también presentan interacciones con los polimorfismos estudiados determinando fenotipos intermedios de riesgo cardiovascular. Algunos de estos polimorfismos también se asocian con mayor riesgo de ECV, presentando asimismo modulaciones ambientales, por lo que podemos concluir que en las variables bioquímicas y clínicas estudiadas relacionadas con el riesgo cardiovascular, existe una importante interacción entre factores genéticos y ambientales que las determinan, cuyo conocimiento en profundidad permitirá establecer estrategias más eficaces de prevención personalizada en base al genoma y a las distintas variables ambientales con las que interactúa.Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide, therefore knowledge about its pathogenesis is a priority for primary prevention and treatment. Current evidence supports the concept that gene*environment interactions modulate intermediate phenotypes and CVD risk. However, to study gene*environment interactions studies than offer the highest level of evidence are needed. The present study has been conducted within the frame of PREDIMED (PREvención DIeta MEDiterránea) trial, a large randomized intervention study, aimed at assessing the effects of the mediterranean diet (MD) on the primary prevention of CVD. Our group in Valencia participates with 1050 participants. In the current study we assessed validity of the food-frequency questionnaire (FFQ) used in PREDIMED, we examined the effect of a MD compared to a low-fat diet on intermediate phenotypes, after 3-months of diet intervention, and studied the association between polymorphisms of candidate genes (CETP, LIPC, LPL, APOE, APOA1, ABCA1, PON1, p22phox, MTHFR, IL-6, COX-2, FTO, PPARG2, PPARGC1, TCF7L2, AMPK) and intermediate phenotypes of CVD (lipids, oxidative stress and inflammation markers, blood pressure, obesity, diabetes), gene*environment (smoking, diet, physical activity) and gene*gene interactions. This study has been completed with the analysis of some gene*diet interactions of clinical CVD phenotypes (myocardial infarction) through a case-control study on the EPIC-Spain cohort. The most significant results have shown the FFQ used in PREDIMED has a good validity and reliability. Greater adherence to the MD was associated with favorable changes in lipids, glucose and inflammatory markers. It has also been observed that most of polymorphisms are associated with intermediate phenotypes of CVD, replicating associations already described in other populations and even finding new of these, first described, and these associations were found modulated by lifestyle variables. We also found significant gene*gene interactions and some polymorphisms were also associated with increased risk of CVD, also presenting environmental modulations. In conclusion, in the studied clinical and biochemical variables related to cardiovascular risk, there is significant interaction between genetic and environmental factors that determine them, and a deeper understanding of it will develop strategies for more effective personalized prevention based on genome and environmental factors with which it interacts.