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Análisis genético de la enfermedad celiaca

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Análisis genético de la enfermedad celiaca

dc.contributor.advisor	Ribes Koninckx, Carmen	es_ES
dc.contributor.advisor	Palau Martínez, Francesc	es_ES
dc.contributor.advisor	Dasí Carpio, María Ángeles	es_ES
dc.contributor.author	Donat Aliaga, Ester	es_ES
dc.contributor.other	Universitat de València. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia	es_ES
dc.date.accessioned	2012-04-19T18:10:54Z
dc.date.available	2012-04-19T18:10:54Z
dc.date.issued	2010	es_ES
dc.date.submitted	2010-09-27	es_ES
dc.identifier.isbn	isbn:9788437079752	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10803/52125	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/23444
dc.description.abstract	La Enfermedad Celiaca (EC) es de origen multifactorial (gluten y otros factores ambientales no bien definidos) y poligénico. La predisposición genética viene dada por la tasa de concordancia entre familiares de primer grado (10%) y la tasa de concordancia entre gemelos monocigotos de hasta un 70%. Los genes del sistema HLA (antígeno Humano de Histocompatibilidad) case II han sido identificados como factores de riego genético claves en la susceptibilidad de la EC otorgándoles un 40% del riesgo genético global. En nuestra población española (Comunidad Valenciana) se analizó la asociación entre los genes HLA clase II y EC. En nuestra muestra se han estudiado a un total de 185 pacientes (que cumplían los criterios ESPGAN 1990 para el diagnóstico de la EC) y a sus familiares en primer grado. En nuestra población hemos encontrado asociación individual entre la EC y los antígenos de sistema HLA DRB103, DRB107, DRB3, DQB102:01, DQB102:02 y DQA105:01, sin embargo, no encontramos asociación con los alelos DRB104, DQB103:02 ni DQA103:01-03, que codificarían para la molécula heterodímera DQ8. El 92.9% de los sujetos son portadores de DQ2 y el 69.7% de los pacientes presentan el haplotipo DRB103:01-DQB102:01-DQA105:01 (DR3-DQ2), existiendo un número importante de pacientes con el haplotipo DRB107:01-DQB102:02-DQA102:01/ DRB111-DQB103:01-DQA105:05 (DR7-DQ2/DR5-DQ7) que codificarían para la molécula heterodímera DQ2 en trans (18.9%). El 3.7% son positivos para DQ8 y negativos para DQ2. Únicamente 1.6% de todos los pacientes no porta alguno de haplotipos asociados clásicamente a la EC. Las combinaciones de los haplotipos DR3–DQ2 con DR7–DQ2, y DR7–DQ2 con DR5–DQ7, presenta 2 veces el riesgo comparado con cada haplotipo en homocigosis. En el test de independencia para el haplotipo DR3-DQ2 mostró que la susceptibilidad para la EC no se asocia de forma primaria con ninguno de los loci estudiados sino con el haplotipo completo. Por el contrario en el caso del haplotipo DR7-DQ2 la asociación con DRB107 es secundaria a DQB1/DQA1. El tipaje de los alelos HLA en la EC nos reporta un alto valor predictivo negativo siendo útil como guía para el despistaje de la EC en familiares y grupos de riesgo o en aquellos casos con dudas diagnósticas. No encontramos relación entre las diversas combinaciones de haplotipos y las manifestaciones clínicas de la enfermedad, grado de lesión o momento de debut. Si realizamos el estudio HLA en los familiares como despistaje de EC en un 22,7% se excluiría la enfermedad no precisando seguimiento clínico ni serológico. En el estudio del locus CTLA-4, existe una transmisión estadísticamente significativa mayor del alelo A frente al alelo G a los individuos afectos de enfermedad celíaca en el caso del marcador +49A/G.	es_ES
dc.description.abstract	Coeliac Disease (CD) is a polygenic (multiple gene) and multifactorial (gluten and other still unidentified environmental factors) disease. Genetic predisposition to CD is illustrated by a high prevalence rate among first-degree relatives (10%) and a concordance rate of approximately 70% in monozygotic twins. Human leukocyte antigen (HLA) genes encoding class II molecules have been firmly identified as key genetic risk factors in CD, this region by its own is believed to confer up to 40% of the increased risk of CD. The association between HLA class II antigens and CD was analyzed in a Spanish population (Valencian Community). In our CD population (185 patients who fulfil ESPGAN criteria) we found iassociation between CD and the HLA alleles DRB103, DRB107, DRB3, DQB102:01, DQB102:02 and DQA105:01 but no association with DRB104 and DQB10302 was noted. The 92.9% of the subjects were DQ2 being the main associated haplotype in a 69.7% of the cases DRB103–DQB10201–DQA10501(DR3–DQ2), followed by DRB107– DQB10202–DQA10201 (DR7–DQ2) haplotype, which is associated with DRB111–DQB10301–DQA10505 (DR5–DQ7) in an 18.9%. The combinations of DR3–DQ2 with DR7–DQ2, and DR7–DQ2 with DR5–DQ7, present a twofold risk compared with each haplotype in homozygosis. An independence test in DR3-DQ2 haplotype found that association with CD was attributable to the whole haplotype, but for DR7-DQ2 was secondary to DQB1/DQA1. There is no need of a double gene dosage to increase the risk. CD-associated alleles typing demonstrate a very high negative predictive value to exclude CD in risk groups. No relation between clinical manifestations, age of onset or mucosal damage degree could be related with any kind of haplotype combination. If HLA typing was performed among first degree relatives following up of 22, 5% of them could be excluded as they do not share the risks HLA haplotypes. In the evaluation of the CTLA 4 locus in our population we found a small but significant association with the SNP +49A/G.	es_ES
dc.format.extent	207 p.	es_ES
dc.language	spa	es_ES
dc.subject	Facultat de Medicina	es_ES
dc.subject	Ginecologia. Obstetricia	es_ES
dc.title	Análisis genético de la enfermedad celiaca	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.type.hasVersion	VoR	es_ES