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Inhibición de complejos cdk/ciclina en modelos celulares de patología

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Inhibición de complejos cdk/ciclina en modelos celulares de patología

dc.contributor.advisor	Orzáez Calatayud, María del Mar
dc.contributor.advisor	Pérez Payá, Enrique
dc.contributor.author	Guevara Rozo, Yubelly Tatiana
dc.contributor.other	Departament de Bioquímica i Biologia Molecular	es_ES
dc.date.accessioned	2012-12-10T14:21:57Z
dc.date.available	2012-12-11T07:10:03Z
dc.date.issued	2012
dc.date.submitted	18-12-2012	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/25183
dc.description.abstract	La proliferación celular descontrolada es el resultado de diversos mecanismos que conducen a un proceso patológico. Uno de ellos, es el desarrollo de aberraciones en cualquier punto de la maquinaria molecular que gobierna el ciclo celular y otro es la desregulación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los tratamientos tumorales convencionales han mejorado sin duda durante las últimas décadas, pero sigue siendo necesaria la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas. Las nuevas terapias están dirigiéndose hacia la inhibición simultanea de rutas proximales, puede favorecer la efectividad de los tratamientos antitumorales. En este trabajo de tesis presentamos los estudios realizados, utilizando un inhibidor ATP-no competitivo de complejos CDK/ciclina (TAT-NBI1), para el tratamiento de dos procesos patológicos en los que el papel de los inhibidores CDK/ciclina puede ser relevante. En primer lugar, caracterizamos su acción y estudiamos el uso de este inhibidor en combinación con inhibidores de EGFR para el tratamiento de líneas tumorales de mama resistentes. Los resultados obtenidos muestran que el cotratamiento con TAT-NBI1/erl en condiciones subletales tiene un efecto sinérgico sobre diferentes líneas celulares resistentes a erlotinib, induciendo la supresión de crecimiento y la inducción de apoptosis. En la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-468, induce estrés genotóxico que cursa con activación de caspasa-8, posiblementemediada por el ripoptosoma o la activación del receptor del factor de necrosis tumoral. Finalmente, la inhibición de otra ruta proximal, implicada en metabolismo con glicolisis, que su desregulación, se ha asociado a diversas patologías y en especial, la enzima gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) ha cobrado un elevado interés como posible diana terapéutica en cáncer. En este estudio, a partir de la evaluación de una quimioteca se han identificado dos compuestos que, de forma selectiva frente a enzimas similares, inhiben la enzima GAPDH. Estos compuestos se pueden considerar cabeza de serie para un futuro desarrollo en programas de química médica en aras de mejora de actividad y propiedades farmacológicas. Por otra parte la inhibición de CDKs puede encontrar aplicación en determinados estados patológicos en los que existe un exceso, no deseado de muerte celular. En estos casos la administración de inhibidores de CDKs puede permitir la parada del ciclo celular y facilitar así la reparación del daño acumulado evitando la muerte celular no deseada. Asi, en segundo lugar, se estudio su papel en el tratamiento del daño asociado a procesos de isquemia renal. Los resultados obtenidos muestra, que el tratamiento con TAT-NBI1 en células de túbulo renal sometidas a un proceso de I/R, tiene un efecto antiapoptótico, que se traduce en un aumento en la supervivencia y viabilidad celular. Demostrando la implicación del complejo CDK5/ciclina I en el mecanismo molecular.	es_ES
dc.format.extent	210 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	inhibidores cdk/ciclina antitumorales	es_ES
dc.title	Inhibición de complejos cdk/ciclina en modelos celulares de patología	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología celular	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS::Farmacología::Medicamentos sintéticos	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Bioquímica	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS::Farmacodinámica::Acción de los medicamentos	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES