NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Role of IRS2 in obesity and adipogenesis

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Role of IRS2 in obesity and adipogenesis

dc.contributor.advisor	Burks, Deborah Jane
dc.contributor.author	Moreno Viedma, Verónica
dc.contributor.other	Departament de Bioquímica i Biologia Molecular	es_ES
dc.date.accessioned	2013-05-14T07:07:46Z
dc.date.available	2013-05-15T06:10:03Z
dc.date.issued	2013
dc.date.submitted	27-05-2013	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/27917
dc.description.abstract	In normal-weight adults, white adipose tissue (WAT) represents 10 to 29% of body weight but this mass increases in obesity. Western dietary habits and a sedentary lifestyle have produced a worldwide epidemic of obesity. Thus, it is imperative to understand the cellular origin of obesity to generate effective strategies for treating or preventing metabolic disorders. Increased adipose tissue mass may result from cellular hyperplasia and/or hypertrophy of existing adipocytes. Hyperplasia implies that new adipocytes are produced from the differentiation of progenitor cells and/or by the proliferation of existing fat cells. Recently, a discreet population of adipocyte progenitor cells (APCs) was identified in the stromal-vascular fraction (SVF) of WAT. Deletion of insulin receptor substrate 2 (IRS2) in mice impairs pancreatic beta cell development and expansion. Additionally, female Irs2 null are insulin resistant and develop moderate obesity. Thus, our working hypothesis is that insulin/IRS signals may determine the number of APCs by regulating their development and proliferation. To gain further insight into the molecular mechanisms that control APC number and proliferation, we have pursued the following specific aims: 1) quantify and characterize APCs in visceral (VIS) and subcutaneous (SC) WAT in Irs2-/- and wild-type (WT) control mice, and 2) evaluate the relationship between inflammation and number of APCs. Female Irs2 null mice had more adipose tissue in both VIS and SC depots than WT mice. Histological analysis revealed that adipocyte size and density were similar between the two groups, suggesting that the observed differences in WAT mass is due to increased cell number rather than hypertrophy. Using a FACS-based strategy, we isolated APCs from SVF of WAT depots. We observed that VIS of female Irs2 null mice has increased hematopoietic cells and also APCs. Moreover, when cultured, SC progenitors isolated from Irs2-deficient mice displayed an increased mitogenic rate. Estimation of doubling-time revealed that cultures of APCs from Irs2-/- SC proliferate faster than APS from WT SC (doubling-time Irs2-/- SC: 0.66 days vs doubling-time WT SC: 1.04 days). Collectively, our data suggest that Irs2-deficiency is associated with increased APCs, thereby revealing IRS2 as a potential target for anti-obesity strategies.	en_US
dc.description.abstract	La diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) que se caracteriza tanto por fallos en la acción de la insulina como en su secreción. Empieza con una resistencia a la insulina en los órganos periféricos (hígado, músculo y tejido diposo blanco) y una insuficiente compensación de secreción de insulina por parte del páncreas acabando con el fallo en el metabolismo de la glucosa al igual que en la DM1. La obesidad es unos de los principales factores de riesgo para el desarrollo de DM2, que junto con otros factores cardiovasculares tales como la hiperinsulinemia en ayuno, dislipemia e hipertensión engloban el Síndrome Metabólico (SM), la enfermedad más prevalente en el mundo occidental. Asimismo en la obesidad existe una elevada tasa de lipólisis, lo que provoca una liberación de una gran cantidad de ácidos grasos libres (FFA) a la circulación provocando resistencia hepática a la insulina a la vez que estimula la gluconeogénesis en el hígado y la posterior liberación de glucosa al torrente sanguíneo, agravando aún más la DM2. Papel de las proteínas Insulin Receptor Substrate (IRS) en los efectos fisiológicos de la insulina. Las proteínas IRS son unas proteínas intracelulares encargadas de transmitir la señal de la insulina cuando ésta se une al receptor de la insulina (IR). La deficiencia de estas proteínas tiene diferentes consecuencias metabólicas que dan lugar a diferentes fenotipos. El papel de las moléculas de IRS2 como mediadoras de la señalización de la insulina es bien conocido (Sun, Rothenberg et al. 1991; White 2006). El progresivo desarrollo de diabetes en ratones deficientes en Irs2 sugiere que la deleción de este gen causa una combinación entre resistencia periférica a insulina y una inadecuada secreción compensatoria de la hormona causando la muerte de la célula beta pancreática. La deleción de Irs2 en ratones conlleva un dimorfismo sexual. Mientras que la mayoría de ratones machos deficientes en Irs2 son diabéticos y con un peso inferior a los silvestres a las 12 semanas de edad, las hembras deficientes en Irs2 desarrollan obesidad y más tardíamente diabetes (Garcia-Barrado, Iglesias-Osma et al. ; White 2003). Además las hembras deficientes en Irs2 tienen una mayor ingesta de alimento (30%), mayor peso corporal (20%) y más cantidad de tejido adiposo, además de altas concentraciones de leptina en el suero (5 veces más altas en Irs2-/-), por lo que insulina junto con leptina son las hormonas encargadas de regular el control del apetito vía el hipotálamo (Burks, de Mora et al. 2000; Tobe, Suzuki et al. 2001; Masaki, Chiba et al. 2004). Basado en la observación que la ausencia de IRS2 en ratones produce obesidad, postulamos que IRS2 puede ejercer un papel fisiológico en la regulación de la adipogénsesis, principalmente en la cantidad o en la diferenciación de progenitores del tejido adiposo. El plan experimental comprobará si la obesidad presente en el modelo Irs2-/- es debida a hiperplasia y/o hipertrofia de los adipocitos y nos permitirá definir la función de IRS2 en la adipogénesis así cómo las consecuencias de su deficiencia en el tejido adiposo blanco en procesos derivados de la diabetes e inflamatorios. Además teniendo en cuenta el papel de la osteopontina en la inflamación del tejido adiposo, postulamos que puede existir una relación entre la función de la osteopontina y la señalización por IRS2. Para definir el papel de IRS2 en la adipogenesis y en la obesidad se proponen los siguientes objetivos: (1) Caracterizar la expresión de marcadores de inflamación, adipogénesis y señalización de insulina en tejido adiposo blanco en el modelo de ratón IRS2-/- y su comparación con ratón silvestre (WT). (2) Desarrollar una estrategia de Fluorescent Activated Cell Sorting (FACS) para la identificación y aislamiento de progenitores de adipocitos (Adipocyte Progenitors Cells, APC) en el tejido adiposo de ratones. (3) Determinar la cantidad de progenitores en ambas fuentes de tejido adiposo y evaluar de la proliferación de las células APCs en cultivo. (4) Estudiar de la diferenciación de APC hacia adipocitos maduros y sus diferencias a nivel molecular en función de su origen y genotipo. (5) Caracterizar la expresión de IRS2 en tejido adiposo de ratones deficientes en la citokina osteopontina así como la expresión de otros marcadores de la señalización por insulina, adipogénesis e inflamación. Además de estudiar la respuesta hacia la diferenciación de los APCs aislados de estos ratones	es_ES
dc.format.extent	227 p.	es_ES
dc.language.iso	en	es_ES
dc.subject	obesity	es_ES
dc.subject	adipogenesis	es_ES
dc.subject	diabetes	es_ES
dc.subject	inflamación	es_ES
dc.title	Role of IRS2 in obesity and adipogenesis	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS::Medicina interna::Endocrinología	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Fisiología humana::Fisiología endocrina	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología celular::Cultivo celular	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Bioquímica	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES