Introduction: Genetics is a fast-growing field and is proving to be an important tool for making new discoveries about complex disorders such as addiction. The present work combines a study of the genetic association between VNTR polymorphisms, a family study and a study of the association between genetics and family in a sample of polydrug users addicted to alcohol, cocaine or opiates. Material and methods: Samples of cheek epithelial cells were collected from 302 polyconsumers and genotyped to observe the frequency of markers of the dopaminergic, serotoninergic and MAO pathways in opiate, cocaine and alcohol addictive disorders. VNTR polymorphisms were analyzed in DBH, DRD5 and TH genes in the dopaminergic pathway, in HTR1B, HTR1D, HTR2C and TPH genes in the serotoninergic pathway, and in MAO-A and MAO-B genes in the MAO pathway. Results: In the dopaminergic pathway a polymorphism of the TH gene was less frequent in individuals addicted exclusively to opiates and DBH gene polymorphisms were associated with a family history of mental illness in Cocaine+Opiates addicts. In the serotoninergic pathway HTR1B gene polymorphisms were associated with Alcohol+Cocaine+Opiates addiction and also with a family history of drug consumption in subjects addicted only to alcohol or cocaine and with a family history of alcohol consumption in Alcohol+Cocaine addicts. A HTR2C gene polymorphism was less frequent among Cocaine+Opiates addicts and was related with a family history of drug consumption in polydrug users. In the MAO pathway, one polymorphism was associated with addiction to cocaine or opiates and two with addiction to Alcohol+Opiates.MAO-A gene polymorphisms were also associated with a family history of alcohol consumption in subjects addicted exclusively to opiates and with a family history of alcohol consumption and mental illness in Alcohol+Cocaine addicts. Subjects with alcohol addiction were more likely to have a family history of consumption of alcohol, while cocaine addicts were more likely to have a family history of consumption of drugs other than alcohol. Surprisingly, the incidence of mental illness was lower among the families of polydrug users with opiate addiction. Conclusion: The present study highlights new associations between genetic markers and addiction to alcohol, cocaine and opiates among polydrug users. Some of these markers point towards a general vulnerability to addiction, while others seem to be associated with addiction to specific substances. Specific markers increase the risk of addiction, while others protect against addiction to certain substances. Further investigation is required to clarify and quantify the complex role of genetics in addictive disorders and to apply this knowledge to prevention (genetic counseling), diagnosis (genetic vulnerability diagnosis) and treatment (pharmacogenomics) of drug addiction.Introducción: la genética está experimentando un avance espectacular y se postula como una herramienta importante para aportar nuevos descubrimientos en trastornos complejos como son las adicciones. En el presente trabajo se ha realizado un estudio de asociación genética de polimorfismos VNTR, un estudio familiar y un estudio mixto de asociación genético-familiar en una muestra de policonsumidores con adicción al alcohol, la cocaína y los opiáceos. Material y métodos: en una muestra de 302 policonsumidores, se recogieron y genotiparon muestras a partir de células epiteliales de la mejilla para observar las frecuencias de marcadores de las vías dopaminérgica, serotoninérgica y de la MAO en la adicción a opiáceos, alcohol y cocaína. Se analizaron polimorfismos VNTR en la vía dopaminérgica de los genes DBH, DRD5 y TH, en la serotoninérgica de los genes HTR1B, HTR1D, HTR2C y TPH, y finalmente en la vía de la MAO de los genes MAO-A y MAO-B. Resultados: en la vía dopaminérgica se encontró menor frecuencia de un polimorfismo del gen TH en la adicción pura a opiáceos y se asociaron polimorfismos del gen DBH en sujetos con adicción Cocaína+Opiáceos con mayores antecedentes de enfermedad mental. En la vía serotoninérgica polimorfismos del gen HTR1B se relacionaron con la adicción Alcohol+Cocaína+Opiáceos, también con mayores antecedentes de consumo de drogas distintas al alcohol en sujetos con adicción pura al alcohol y en sujetos con adicción pura a la cocaína y con mayores antecedentes familiares de consumo de alcohol en sujetos con adicción Alcohol+Cocaína. Así mismo un polimorfismo del gen HTR2C presentó menos frecuencia en sujetos con adicción Cocaína+Opiáceos y se relacionó con más antecedentes familiares de consumo de drogas en sujetos policonsumidores. En la vía de la monoamino-oxidasa tres polimorfismos del gen MAO-B se asociaron con adicciones. Uno se relacionó con sujetos policonsumidores con adicción a la cocaína o a los opiáceos y los otros dos en sujetos con adicción Alcohol+Opiáceos. Además, polimorfismos del gen MAO-A se relacionaron con mayores antecedentes familiares de consumo de alcohol en sujetos con adicción pura a los opiáceos y en sujetos con adicción Alcohol+Cocaína aparecieron relacionados con mayores antecedentes familiares de consumo de alcohol y de enfermedad mental. El estudio familiar reveló que los adictos al alcohol presentaban mayores antecedentes familiares de consumo de alcohol y menores de consumo de drogas distintas al alcohol, mientras que los sujetos con adicción a la cocaína presentaron mayores antecedentes familiares de consumo de drogas distintas al alcohol. En contra de lo esperado, los sujetos policonsumidores con adicción a los opiáceos presentaron menores antecedentes familiares de enfermedad mental. Conclusión: El presente trabajo aporta nuevas asociaciones de marcadores genéticos en la adicción al alcohol, la cocaína y los opiáceos en sujetos policonsumidores. Algunos de estos marcadores apuntan hacia la heredabilidad de la adicción en general mientras que otros se asocian a adicciones de sustancias específicas; a este último respecto, determinados marcadores aumentan el riesgo de adicción mientras otros son protectores para determinadas sustancias. Los datos obtenidos ayudarán a clarificar y cuantificar el complejo papel de la genética en los trastornos adictivos, así como su futura aportación a la prevención (consejo genético), al diagnóstico (diagnóstico genético de vulnerabilidad) y al tratamiento (farmacogenómica)