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Estudio del estrés oxidativo en la disqueratosis congénita

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Estudio del estrés oxidativo en la disqueratosis congénita

dc.contributor.advisor	Pallardó, Federico V.
dc.contributor.advisor	García Giménez, José Luis
dc.contributor.advisor	Perona Abellón, Rosario
dc.contributor.author	Pérez Quilis, Carme
dc.contributor.other	Departament de Fisiologia	es_ES
dc.date.accessioned	2013-10-01T10:21:25Z
dc.date.available	2013-10-02T06:10:03Z
dc.date.issued	2013
dc.date.submitted	27-09-2013	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/30222
dc.description.abstract	Esta tesis aborda el estudio molecular de la respuesta antioxidante y su relación con la inestabilidad genética en la Disqueratosis congénita (DC) ligada al cromosoma X, una enfermedad considerada rara por su baja incidencia. La DC es un síndrome hereditario, muy heterogéneo y en el que los pacientes suelen morir principalmente por fallo medular (BMF). El gen DKC1 mutado en la Disqueratosis congénita ligada al cromosoma X está involucrado en el mantenimiento del telómero, ya que este gen codifica para la proteína disquerina que forma parte del complejo telomerasa. A parte del problema propio de la replicación se han sugerido otros mecanismos que contribuyen al acortamiento telomérico como es el estrés oxidativo (alteración del equilibrio entre las especies prooxidantes y las antioxidantes, a favor de las primeras), ya que este favorece la formación de radicales libres e induce las roturas de doble hebra del ADN. El objetivo principal de la tesis es confirmar si existe alguna relación o conexión molecular entre la actividad telomerasa, la expresión de enzimas antioxidantes, los sistemas de reparación del ADN y la regulación epigenética mediante modelos de pacientes con disqueratosis congénita ligada al cromosoma X y un modelo de células de pacientes con DC en el que se ha restaurado la actividad telomerasa mediante transfección con un inserto GSE24.2 (genetic supresor element 24.2) que codifica para el dominio pseurouridina sintasa de DKC. En esta tesis concluimos que los pacientes con disqueratosis congénita ligada al cromosoma X presentan una disminución de la defensa antioxidante y por lo tanto mayor susceptibilidad de éstos al estrés oxidativo, esta disminución de la defensa antioxidante junto con la menor actividad telomerasa contribuye a la aceleración del acortamiento telomérico. La recuperación de la actividad telomerasa mediante el inserto GSE24.2 rescata la defensa antioxidante celular y la capacidad de reparación del daño producido al ADN en estas células. Aquellas células en las que no se recuperó la actividad telomerasa (pLNCX) presentaron una alteración en la regulación epigenética respecto a las células con la activi¬dad recuperada (24.2). Estos cambios sugieren que la cromatina de los pacientes adquiere una conformación similar a la de las células senescentes y se encuentra desregulada, hecho que debe afectar al control génico y también contribuir a la sensibilidad al daño inducido por estrés oxidativo. Además el incremento de la carbonilación de la histona H1 en las células con déficit en actividad telomerasa, indica un defecto en la detoxificación nuclear de las histonas o un aumento en el estrés oxidativo nuclear lo cual contribuiría a una menor compactación de la cromatina y al aumento de la inestabilidad genómica.	es_ES
dc.format.extent	222 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	epigenética	es_ES
dc.subject	estrés oxidativo	es_ES
dc.subject	enfermedades raras	es_ES
dc.title	Estudio del estrés oxidativo en la disqueratosis congénita	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Fisiología humana	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES