El ejercicio físico agotador produce radicales libres que están implicados en el daño muscular y renal en deportes individuales (maratón, ciclismo, halterofilia). Hace algo más de medio siglo que se comprobó que el músculo esquelético contiene radicales libres. Existen evidencias de que la actividad muscular intensa puede desembocar en un estrés oxidativo que se manifiesta en un aumento en la oxidación del glutatión, oxidación de proteínas, oxidación del ADN y lipoperoxidación. El ejercicio físico cuando se realiza hasta el agotamiento causa estrés oxidativo. En este sentido encontramos una correlación lineal entre el cociente glutatión oxidado y reducido y el cociente lactato-piruvato. Existen diversas fuentes de radicales libres en el músculo esquelético. Nuestro grupo de investigación ha estudiado durante años el papel de la enzima xantina oxidasa (XO). La XO utiliza el oxígeno molecular lo que implica un aumento de la producción de radical superóxido. Este incremento podría estar relacionado con el daño muscular asociado al ejercicio físico agotador. El alopurinol es un inhibidor conocido de la XO. En experimentos tanto en humanos como en animales nuestro grupo de investigación ha demostrado que el alopurinol previene la oxidación del glutatión, oxidación de proteínas y la lipoperoxidación asociada al agotamiento. En unos experimentos que llevamos a cabo en ciclistas profesionales, durante dos ediciones consecutivas del Tour de Francia, encontramos que la administración oral de una dosis diaria de 300 mg de alopurinol previno el aumento en la actividad de la creatin quinasa y de la aspartato aminotransferasa en plasma (marcadores de daño muscular). Estos resultados sugieren que la XO está implicada en el daño muscular asociado a la realización de ejercicio físico agotador. Tras lo anteriormente expuesto, nos planteamos estudiar el papel de la enzima XO en el daño oxidativo, músculo-esquelético y cardiovascular en un deporte de equipo (fútbol) mediante la determinación de diversos biomarcadores clásicos de daño oxidativo, muscular y cardiaco como MDA, CK, LDH, AST, mioglobina, CK-MB y Hs-TnT, así como testar las modificaciones que se producen en nuevos biomarcadores cardiovasculares como son: copeptina, MD-proADM, GDF15, PIGF, sVEGFR1/sFLT1 y suPAR, antes y después de un partido. El ejercicio agotador produce daño tisular, y esto lo hemos querido comprobar evaluando el efecto del ejercicio físico de muy larga duración sobre nuevos biomarcadores de daño cardiovascular y renal en atletas antes y después de una ultramaratón de 60 Km. Sin embargo, el entrenamiento deportivo se asocia a efectos beneficiosos, favoreciendo el envejecimiento saludable y la longevidad, aparte de otros muchos efectos sobre la salud. Para clarificar estos hechos hemos analizado las implicaciones del ejercicio físico de alta intensidad sobre la longevidad en sujetos entrenados, utilizando como modelo los ciclistas participantes en el Tour de Francia entre los años 1930-1964. Por otra parte, una de las bases del envejecimiento saludable es el mantenimiento de la mitocondriogénesis en el músculo-esquelético, lo que se asocia con la prevención de la sarcopenia y justifica la prescripción del ejercicio en sujetos de edad avanzada. Finalmente, aunque el ejercicio se asocia al mantenimiento de la mitocondriogénesis en jóvenes, en viejos no encontramos una buena respuesta de PGC-1, por lo que consideramos que si el ejercicio se empieza en edades avanzadas, cuando el sujeto/animal ya es mayor, se pierden parte de sus efectos beneficiosos. Es por esto por lo que hemos dedicado el último bloque de la presente tesis doctoral al estudio del papel del entrenamiento aeróbico en la inducción de la cascada de la biogénesis mitocondrial y sus implicaciones en el envejecimiento músculo-esquelético.