NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Análisis de la capacidad vital forzada como indicador de inicio de ventilación no invasiva en enfermos con esclerosis lateral amiotrófica

Repositori DSpace/Manakin

IMPORTANT: Aquest repositori està en una versió antiga des del 3/12/2023. La nova instal.lació está en https://roderic.uv.es/

Análisis de la capacidad vital forzada como indicador de inicio de ventilación no invasiva en enfermos con esclerosis lateral amiotrófica

Mostra el registre parcial de l'element

dc.contributor.advisor Sancho Chinesta, Jesús
dc.contributor.advisor Marín Pardo, Julio
dc.contributor.author Martínez González, Daniel
dc.contributor.other Departament de Medicina es_ES
dc.date.accessioned 2014-05-28T07:38:04Z
dc.date.available 2014-11-25T07:10:03Z
dc.date.issued 2014
dc.date.submitted 19-06-2014 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/35481
dc.description.abstract La Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa de causa desconocida que se caracteriza por la pérdida de neuronas motoras en la médula espinal, el tronco cerebral y la corteza motora. Como consecuencia se produce un debilitamiento progresivo de los músculos de las extremidades, bulbares, torácicos y abdominales. La consecuencia directa de este hecho tiene repercusiones sobre la morbimortalidad en los pacientes con ELA. Ésta se constituye principalmente por problemas respiratorios derivados de la afectación de los músculos respiratorios inspiratorios y espiratorios y de la vía aérea superior. Dentro de los problemas respiratorios que condicionan gran parte de la morbimortalidad y que causan hasta un 77% de muertes en los pacientes con ELA podemos destacar el fracaso ventilatorio (58%), neumonía (14%), asfixia por cuerpo extraño (3%) y embolismo pulmonar (2%). Dentro de las causas de muerte no atribuibles a problemas respiratorios (10%) destacan las causas cardíacas (3.4%) como arritmias, infarto de miocardio y edema agudo de pulmón. En un 13% de los casos la causa de muerte es indeterminada. [1] La muerte por fracaso ventilatorio se produce entre los 2 y los 4 años de media del inicio de los síntomas pero un pequeño grupo puede sobrevivir más de una década. Una vez identificados los problemas respiratorios que causan la mayor parte de morbimortalidad en la ELA, es fundamental abordar los mismos y aportar soluciones. Para ello es necesario establecer las indicaciones adecuadas para la aplicación de medidas concretas como en el caso de la VNI. La medición de la capacidad vital es el test que se ha usado hasta la actualidad para evaluar la función de los músculos respiratorios y para establecer la indicación de inicio de VNI, sin embargo no tiene suficiente sensibilidad como para ser usado como predictor de fallo respiratorio en pacientes con afectación bulbar severa. La mayoría de pacientes con ELA tienen una FVC por inferior al 50% de los valores predichos antes de que el médico o el propio paciente se den cuenta de que exista afectación respiratoria. Otra determinación utilizada para establecer la indicación de VNI es la Presión inspiratoria máxima (MIP). Cuando es inferior a 60 cm H2O ofrece una gran sensibilidad, pero una baja especificidad para identificar desaturación nocturna de oxihemoglobina. En cuanto a las alteraciones del intercambio gaseoso, cabe destacar que todavía no se ha definido el nivel de hipoxemia durante el sueño con relevancia clínica. La afectación del diafragma es determinante en los episodios de desaturación nocturna. Una saturación de oxihemoglobina igual o inferior al 88% durante al menos 5 minutos durante el tiempo total de sueño, ofrece una buena correlación con el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar, y es otro de los criterios que se ha utilizado como indicación de inicio de la VNI. Una presión parcial arterial de dióxido de carbono paCO2 diurna > 45 mmHg puede ser el reflejo tardío de alteraciones en el intercambio gaseoso, y por eso por sí misma junto con la presencia de síntomas de hipoventilación se han usado como indicación de inicio de VNI en ELA. En última instancia lo que hace que el médico profundice sobre los criterios anteriormente descritos son los síntomas que presenta el enfermo con ELA. Los más habituales son los que se relacionan con alteraciones del sueño, como somnolencia excesiva diurna, fatiga excesiva, cefalea matutina, disfunción cognitiva y disnea. La ventilación no invasiva (VNI) se utiliza para aliviar los síntomas respiratorios, mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia. [2-4] No existe evidencia clara en cuanto al momento y el criterio de uso de VNI en pacientes con ELA. El uso de la ventilación mecánica varía entre países con diferencias éticas y culturales. Por este motivo es necesario establecer un plan de actuación sobre el fallo respiratorio antes de que este ocurra. La elección de la ventilación dependerá de factores como la presencia de síntomas de hipoventilación, síntomas de obstrucción de la vía aérea, secreciones bronquiales, disponibilidad de ventilación, costes y preferencias del paciente. En este contexto los dos problemas fundamentales que se plantean son en primer lugar la utilidad de los factores que se tienen en cuenta a la hora de iniciar la VNI como predictores de supervivencia en estos pacientes, y en segundo lugar cuál es el mejor momento para el inicio de la VNI. El manejo de secreciones en estos pacientes puede ser difícil y es el origen de gran parte de la morbimortalidad respiratoria. La mucosa de la cavidad nasal, laringe, tráquea y bronquios facilita un flujo contínuo de moco. La estimulación de los receptores β-adrenérgicos produce una secreción mucosa espesa rica en proteínas, mientras que la estimulación de receptores colinérgicos produce secreción fluída. Los dispositivos de ayuda mecánica para la tos son particularmente útiles en el contexto de una infección respiratoria aguda ya que facilitan el aclaramiento de las secreciones bronquiales y de la vía aérea superior. El manejo de secreciones en los enfermos con ELA es un factor determinante del éxito de la VNI. Ya que la insuficiencia respiratoria en la ELA puede agravarse por aspiración o bronconeumonía.[5-6] Fue durante la epidemia de polio en Europa durante los años 50 cuando encontramos las primeras indicaciones de uso de VNI. Este momento histórico determinó el uso extensivo de VNI en la insuficiencia respiratoria asociada a enfermedades neuromusculares. El mecanismo de acción supone aplicar una presión positiva en la vía aérea durante la inspiración. Esto hace que aumente la presión en la vía aérea, alveolar, pleural e intratorácica. La espiración se produce de forma pasiva y acaba cuando se iguala la presión intratorácica con la atmosférica. La VNI ha demostrado ser eficaz en pacientes con patología neuromuscular.[7]. Los mecanismos por los que actúa se basan en: 1- Reposo de la musculatura respiratoria durante el sueño que mejora la fuerza contráctil durante el periodo de vigilia. 2- Mejoría de la calidad del sueño mediante la corrección de los episodios de hipoventilación y desaturación nocturna y disminución de los despertares nocturnos (arousals). 3- Mejoría de la sensibilidad de los quimiorreceptores centrales y periféricos al actuar sobre la hipoventilación nocturna. La detección precoz de la insuficiencia ventilatoria en estadíos iniciales permite más tiempo al paciente para acomodarse a la VNI7 con un efecto directo en el aumento de supervivencia en aquellos pacientes que reciben la VNI de forma precoz [8-10] , sin embargo en algunos estudios el inicio precoz de la VNI en pacientes con deterioro de la función respiratoria con escasa repercusión en la sintomatología, no ha demostrado grandes beneficios debido principalmente a la mala cumplimentación.[11-12] Sabemos que los pacientes con ELA que reciben VNI y la toleran tienen una mayor supervivencia que aquellos que no la toleran [13-17] sin embargo poco se conoce sobre los factores predictivos de tolerancia a la VNI en estos enfermos. La evaluación del impacto del inicio precoz de la VNI en la supervivencia y calidad de vida, así como la determinación de los factores que afectan a la tolerancia y cumplimentación de la VNI son puntos de investigación de especial interés actual en el manejo respiratorio de los pacientes con ELA. HIPÓTESIS DE TRABAJO La Capacidad Vital Forzada FVC es útil como marcador para indicar el inicio de la VNI en los pacientes con ELA. OBEJTIVOS SECUNDARIOS 1- Valorar el peso de los diferentes indicadores propuestos de inicio de la VNI en pacientes con ELA que aceptan VNI. 2- Determinar qué factores están relacionados con la tolerancia a la VNI en pacientes con ELA que aceptan VNI. 3- Establecer qué factores se relacionan con la cumplimentación de la VNI en pacientes con ELA que aceptan VNI. 4- Determinar los factores relacionados con la mejoría o no de los síntomas de hipoventilación tras instaurar la VNI. 5- Establecer cuáles son las causas de éxitus y traqueostomía en pacientes con ELA que aceptan VNI. MATERIAL YMÉTODO Estudio prospectivo que incluirá a todos los pacientes afectos de esclerosis lateral amiotrófica diagnosticados según los criterios revisados de El Escorial para el Diagnóstico de ELA [18-20]. remitidos a la Unidad de Cuidados Respiratorios del Servicio de Neumología del Hospital Clínico Universitario de Valenica HCUV (Unidad de referencia del manejo de los problemas respiratorios de pacientes con Enfermedad neuromusculares en la Comunidad Valenciana) durante un período de 4 años y subsidiarios de VNI según los criterios de la American College of Chest Phisicians ACCP [12]. Para la selección de pacientes subsidiarios de VNI se seguirán los criterios de la ACCP: Presencia de síntomatología (como fatiga, disnea excesiva somnolencia diurna, cefalea matutina y disfunción cognitiva) y uno de los siguientes criterios fisiológicos: 1- PaCO2 > 45 mm Hg. 2- Registro pulsioximétrico nocturno en el que se demuestre una saturación de oxígeno < 88% durante 5 minutos consecutivos. 3- Presión inspiratoria máxima (MIP) < 60 cm/H2O o Capacidad Vital Forzada FVC < 50 % de los valores predichos. Se descartarán aquellos pacientes que presenten patología bronquial o enfermedad asociada de mal pronóstico Según los criterios de El Escorial para el diagnostico de ELA es necesario que exista: Presencia de: 1- Evidencia de degeneración del tipo de neurona motora inferior (NMI), por examen clínico, electrofisiológico o neuropatológico. 2- Evidencia de degeneración de neurona motora superior (NMS) por examen clínico. 3- Diseminación progresiva de los síntomas o signos dentro de una región o de otras regiones, determinados por medio de la historia clínica o exploración física. Ausencia de: 1- Evidencia electrofisiológica o patológica de otra enfermedad o proceso que pueda explicar los signos de degeneración de neurona motora superior o inferior. 2- Evidencia de neuroimagen de otro proceso o enfermedad, que pueda explicar los signos clínicos y electrofisiológicos explicados. Para la consecución del estudio se recogerán los siguientes datos tomados en el momento de la indicación de VNI: 1- Datos demográficos: sexo, edad, índice de masa corporal (IMC). 2- Neurológicos: • Tiempo desde inicio de ELA hasta inicio de VNI en meses • Supervivencia desde inicio de síntomas de ELA en meses. • Supervivencia desde inicio de VNI en meses. • Forma de iniciose ELA: Espinal/bulbar. • Valoración funcional neurológica: ALSFRS-R [21-22] y subscore bulbar de la escala de Norris[23] 3- Función pulmonar: La espirometría se llevará a cabo mediante un neumotacómetro (MS 2000; C. Schatzman, Madrid, España). La FVC, FEV1, y FEV1/FVC se realizará y registrará de acuerdo con las guías de la European Respiratory Society, adoptando sus valores de referencia [24-25]. Las presiones respiratorias estáticas máximas (Presión Inspiratoria máxima PImax y la Presión espiratoria máxima PEmax) se medirán en la boca con el paciente sentado mediante el dispositivo (Electrometer 78.905A; Hewlett-Packard, Andover, MA). La PImax se determinará en la posición de espiración máxima (posición de volumen residual VR) y la PEmax en la posición de inspiración máxima (posición de capacidad pulmonar total TLC). El pico flujo de tos (PCF) se determinará con una máscara oronasal sellada (King Mask; King System; Noblesville, IN) conectada a un neumotacógrafo (MS 2000; C. Schatzman, Madrid, España). Para la maniobra se incentivará al paciente a llevar una maniobra de tos forzada después de una inspiración profunda. [26] Para la medición de la Capacidad inspiratoria máxima se empleará un resucitador manual (Revivator; Hersill; Madrid, España) con una máscara oronasal sellada (King Mask, King System, Noblesville, IN) y se determinará el PCF de tos, Capacidad Inspiratoria máxima MIC y PCF asistido manual y mecánico. [27-29] 4- Intercambio gaseoso, estudio ventilatorio nocturno y presencia de síntomas de hipoventilación: -Gasometría arterial: Se realizará gasometría arterial en el momento de indicación de VNI. Se determinará mediante (Radiometer ABL 500, Radiometer, Copenhagen, Denmark) siguiendo el procedimiento recomendado por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR [30] y adoptando los valores de referencia de Murray [31] -Pulsioximetría nocturna: se realizará a todos los pacientes en el momento de indicación de VNI (SpO2; Oximax N-560, Nellcor, Tyco Healthcare, Pleasanton, CA). Se recogerán los valores Tc90 (porcentaje de tiempo en el que la saturación de oxígeno permanece por debajo del 90%), SpO2media y SpO2mínima. [32-34] Se procederá a adaptación a la VNI con ventilador volumétrico en modo asistido controlado (PV 501, Breas Medical, Mölndal, Sweden; PV 403, Breas Medical, Mölndal, Sweden; AiroxHome2, Airox, Pau, France; Legendair, Airox, Pau, France). Se utilizarán máscaras en función de la comodidad, efectividad de la VNI y fugas aéreas. Si se precisa uso de VNI más allá del descanso nocturno se adptará la VNI mediante pieza bucal durante el día. Tras adaptación a VNI se realizará pulsioximetría nocturna con VNI y gasometría al despertar. 4- “End Point” Se registrará la supervivencia desde el inicio de ELA y desde el inicio de VNI hasta el momento del exitus o la realización de traqueostomía. Se registrarán las causas de muerte y traqueostomía y se clasificarán en respiratorias y no respiratorias Se recogerán síntomas relativos a hipoventilación tras ajuste de VNI. Se registrará la tolerancia a VNI que se define como más de 4 horas seguidas de uso durante el descanso nocturno. [14-16] ANÁLISIS ESTADÍSTICO Las variables cuantitativas se expresarán mediante media +/- desviación estándar y las cualitativas (categóricas y binarias) como porcentajes. Las comparaciones entre las variables se realizarán mediante la t de Student y para las cualitativas con χ2. La supervivencia se analizará mediante Kaplan Meyer utilizando el Log Rank Test para comparar la superviviencia entre diferentes grupos (NIV versus rechazo NIV, FVC >50% versus FVC < 50%, FVC>75% versus FVC < 75%, Toleran VNI versus no toleran VNI). El análisis de los factores pronósticos relacionados con la supervivencia (forma de inicio espinal o bulbar, escala Norris de afectación Bulbar NBS, ALSFR-S, FVC, %FVC, PCF, MIC, PCFMIC, PCFMI-E, PImax, PEmax, Tc90, PaO2, PaCO2) se realizará mediante la regresión de COX uni y multivariante. RESULTADOS ESPERADOS: Tradicionalmente la capacidad vital forzada FVC es el criterio que se ha venido utilizando en la comunidad científica para el inicio de VNI en enfermos con ELA. Se espera que este criterio no sea útil como discriminador y no influya en la superviencia de los pacientes. Existen otras variables, como la presencia de síntomas de hipoventilación, que sí influirían en la supervivencia de dichos pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1- Gil J, Funalot B, Verschueren A, Danel-Brunaud V, Camu W, Vandenberghe N, Desnuelle C, Guy N, Camdessanche JP, Cintas P, Carluer L, Pittion S, Nicolas G, Corcia P, Fleury MC, Maugras C, Besson G, Le Masson G, Couratier P. Causes of death amongst French patients with amyotrophic lateral sclerosis: a prospective study. Eur J Neurol. 2008 Nov;15(11):1245-51. 2- Pinto AC, Evangelista T, Carvalho M, Alves MA, Sales Luís ML. Respiratory assistance with a non-invasive ventilator (Bipap) in MND/ALS patients: survival rates in a controlled trial. J Neurol Sci. 1995 May;129 Suppl:19-26. 3- Servera E, Sancho J. Appropriate Management of Respiratory Problems Is of Utmost Importance in the Treatment of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis Chest 2005;127;1879-1882. 4- Miller R. G, Jackson C.E, Kasarskis E.J, England J.D, Forshew D, Johnston W, Kalra S, Katz J.S, Mitsumoto H, Rosenfeld J., Shoesmith C, Strong M.J, Woolley S.C. Practice parameter update : The care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis : Drug, nutritional, and respiratory therapies (an evidence-based review) : Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2009;73;1218-1226. 5- Andersen PM, Borasio GD, Dengler R, Hardiman O, Kollewe K, Leigh PN, Pradat PF, Silani V, Tomik B; EFNS Task Force on Diagnosis and Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Eur J Neurol. 2005 Dec;12(12):921-38. 6- Sancho J, Servera E, Díaz J, Marín J. Efficacy of mechanical insufflation-exsufflation in medically stable patients with amyotrophic lateral sclerosis Chest. 2004 Apr;125(4):1400-5. 7- De Lucas P, Jareño JJ. Ventilación mecánica no invasiva en las enfermedades neuromusculares y deformidades de la caja torácica. Monografías Neumomadrid. 2007. Volumen 11. Págs 99-113 8- Simonds AK, Elliott MW. Outcome of domiciliary nasal intermittent positive pressure ventilation in restrictive and obstructive disorders. Thorax. 1995 Jun;50(6):604-9 9- Cazolli P, Oppenheimer E. Home mechanical ventilation for amyotrophic lateral sclerosis: nasal compared to tracheostomy-intermittent positive pressure ventilation. J Neurol Sci 1996; 139(suppl):123–128. 10- Carratù P, Spicuzza L, Cassano A, Maniscalco M, Gadaleta F, Lacedonia D, Scoditti C, Boniello E, Di Maria G, Resta O. Early treatment with noninvasive positive pressure ventilation prolongs survival in Amyotrophic Lateral Sclerosis patients with nocturnal respiratory insufficiency. Orphanet J Rare Dis. 2009 Mar 10;4:10. 11- Gruis KL, Chernew ME, Brown DL. The cost-effectiveness of early noninvasive ventilation for ALS patients. BMC Health Serv Res. 2005 Aug 30;5:58 12- Consensus Conference Report. Clinical Indications for Noninvasive Positive Pressure Ventilation in Chronic Respiratory Failure Due to Restrictive Lung Disease, COPD, and Nocturnal Hypoventilation. Chest 1999; 116:521-534. 13- Kleopa KA, Sherman M, Neal B, Romano GJ, Heiman-Patterson T. Bipap improves survival and rate of pulmonary function decline in patients with ALS. J Neurol Sci. 1999 Mar 15;164(1):1-2. 14- Bourke SC, Bullock RE, Williams TL, Shaw PJ, Gibson GJ. Noninvasive ventilation in ALS: indications and effect on quality of life. Neurology. 2003 Jul 22;61(2):171-7. 15- Aboussouan LS, Khan SU, Meeker DP, Stelmach K, Mitsumoto H. Effect of noninvasive positive-pressure ventilation on survival in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Intern Med. 1997 Sep 15;127(6):450-3. 16- Gruis KL, Brown DL, Schoennemann A, Zebarah VA, Feldman EL. Predictors of noninvasive ventilation tolerance in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2005 Dec;32(6):808-11. 17- Lo Coco D, Marchese S, Pesco MC, La Bella V, Piccoli F, Lo Coco A. Noninvasive positive-pressure ventilation in ALS: predictors of tolerance and survival. Neurology. 2006 Sep 12;67(5):761-5. Epub 2006 Aug 9 18- Brooks BR. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Subcommittee on Motor Neuron Diseases/Amyotrophic Lateral Sclerosis of the World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases and the El Escorial "Clinical limits of amyotrophic lateral sclerosis" workshop contributors. J Neurol Sci. 1994 Jul;124 Suppl:96-107. 19- Ross MA, Miller RG, Berchert L, Parry G, Barohn RJ, Armon C, Bryan WW, Petajan J, Stromatt S, Goodpasture J, McGuire D. Toward earlier diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: revised criteria. rhCNTF ALS Study Group. Neurology. 1998 Mar;50(3):768-72. 20- Mitsumoto H. Diagnosis and progression of ALS. Neurology 1997; 48(S4):2S-8S. 21- Cedarbaum JM, Stambler N, Malta E, Fuller C, Hilt D, Thurmond B, Nakanishi A. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. BDNF ALS Study Group (Phase III). The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. BDNF ALS Study Group (Phase III). J Neurol Sci. 1999 Oct 31;169(1-2):13-21. 22- Cedarbaum JM, Stambler N. Performance of the Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS) in multicenter clinical trials. J Neurol Sci. 1997 Oct;152 Suppl 1:S1-9. 23- Norris FH, Calanchini PR, Fallat RJ, Panchari S, Jewett B. The administration of guanidine in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1974;24:721–728 24- Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, et al: Lung volumes and forced ventilatory flows: Report of Working Party “Standardization of Lung Function Test.” Eur Respir J 1993;6(Suppl 16):5–40 25- P Morales, J. Sanchis, P.J. Cordero y J.L. Díez. Presiones respiratorias estáticas máximas en adultos. Valores de referencia en una población caucasiana mediterránea. Arch Bronconeumol. 1997;33:213-9. 26- Sancho J, Servera E, Díaz J, Marín J. Efficacy of mechanical insufflation-exsufflation in medically stable patients with amyotrophic lateral sclerosis. Chest. 2004 Apr;125(4):1400-5. 27- Bach JR. Amyotrophic lateral sclerosis: prolongation of life by noninvasive respiratory AIDS. Chest. 2002 Jul;122(1):92-8. 28- Gómez-Merino E, Sancho J, Marín J, Servera E, Blasco ML, Belda FJ, Castro C, Bach JR. Mechanical insufflation-exsufflation: pressure, volume, and flow relationships and the adequacy of the manufacturer's guidelines. Am J Phys Med Rehabil. 2002 Aug;81(8):579-83. 29- Bach JR. Mechanical insufflation-exsufflation. Comparison of peak expiratory flows with manually assisted and unassisted coughing techniques. Chest. 1993 Nov;104(5):1553-62. 30- J.A. Barberà, J. Giner, P. Casan, F. Burgos. Manual SEPAR de Procedimientos. Módulo 3. Procedimientos de evaluación de la función pulmonar. Gasometría Arterial. SEPAR 2002; 67-77 31- Murray JF. Gas exchange and oxygen transport. En: Murray JF, editor. The Normal Lung. Filadelfia: WB Saunders Co; 1986. p. 173. 32- Elman LB, Siderowf AD, McCluskey LF. Nocturnal oximetry: utility in the respiratory management of amyotrophic lateral sclerosis. Am J Phys Med Rehabil. 2003 Nov;82(11):866-70. 33- Bach JR, Bianchi C, Aufiero E. Oximetry and indications for tracheotomy for amyotrophic lateral sclerosis. Chest. 2004 Nov;126(5):1502-7. 34- Pinto A, Carvalho M, Evangelista T, Lopes A and Sales-Luis L. Nocturnal pulse oximetry: a new approach to establish the appropriate time for non-invasive ventilation in ALS patients. ALS and other motor neuron disorders. 2003 4, 31-35. es_ES
dc.format.extent 140 p. es_ES
dc.language.iso es es_ES
dc.subject esclerosis lateral amiotrófica es_ES
dc.subject capacidad vital forzada es_ES
dc.subject ventilación no invasiva es_ES
dc.title Análisis de la capacidad vital forzada como indicador de inicio de ventilación no invasiva en enfermos con esclerosis lateral amiotrófica es_ES
dc.type doctoral thesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS::Medicina interna::Enfermedades pulmonares es_ES
dc.embargo.terms 6 months es_ES

Visualització       (809.3Kb)

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)

Mostra el registre parcial de l'element

Cerca a RODERIC

Cerca avançada

Visualitza

Estadístiques