GPBP-1 is a non-conventional protein kinase which participates in the supramolecular organization of structural proteins both intracellular compartments (myosin) and extracellular (collagen type IV). Overexpression of GPBP-1 is associated with disruption of the glomerular basement membrane (GBM) associated with IgA deposits and an expansion of the matrix in aged mice New Zealand White (NZW). These mice are considered healthy but have a genetic predisposition to develop lupus nephritis (LN) associated with age, showing a glomerulonephritis (GN)-mediated immune complex (IC). Knowledge of these data allows us to consider several questions: 1. If GPBP overexpression is related to the course of a GN in predisposed mice to developing this disease, could show the pathogenic character of GPBP if we increase its expression in mice that do not have this susceptibility. 2. If GPBP is a pathogenic factor in glomerulonephritis of NZW and follows the secretory pathway that attains the extracellular matrix, could pass into the bloodstream and be a constituent of plasma. Where GPBP makes biological activity that contributes to the progression of the disease? 3. If NZW mice develop lupus nephritis (LN) associated with age, could we attenuate the development of this disease through anti-GPBP based antibody therapy? Try to resolve these issues will allow us to deepen our knowledge of the biology of GPBP and its involvement in autoimmune diseases. Thus the objectives for the development of this thesis are: OBJECTIVES 1. Obtain a overexpression GPBP transgenic mouse in a strain that has no predisposition to IC-mediated GN and study if they suffer a glomerular disease similar to GN NZW. 2. Determine the presence of GPBP in the bloodstream. Develop methodology for quantification. 3. Use anti-GPBP monoclonal antibodies biological therapy to treat animal models that develop IC mediated GN. CONCLUSIONS 1. Transgenic expression of human GPBP-1 in no predisposed glomerulonephritis mice induces disorganization of type IV collagen in the GBM. 2. Human GPBP-1 transgenic mice develop glomerulonephritis like IgA nephropathy . 3. Tg mice have similar patterns of IgA to those observed in aged NZW mice. 4. GPBP-1 in its current version (cGPBP-1) is a normal constituent of human plasma. 5. Levels cGPBP-1 are increased in aged NZW mice. 6. cGPBP-1 is a novel pathogenic factor in lupus nephritis of pathogen specific free (SPF) NZW mice. 7. GPBP-1 is located between disorganized collagen networks in glomerular basement membrane (GBM) of aged NZW mice. 8. Administration of anti-GPBP-1 monoclonal antibody attenuates the progression of glomerulonephritis NZW mice. 9. Stimulated macrophages with LPS and immune complex (IC) secrete cGPBP-1 to the extracellular medium. 10. Specific blockade of GPBP-1 by monoclonal antibodies, reduces the expression of the gene encoding the pro-inflammatory cytokine IL-1β in RAW 264.7 cells.GPBP-1 es una proteína cinasa no convencional que participa en la organización supramolecular de proteínas estructurales tanto de compartimentos intracelulares (miosina) como extracelulares (colágeno tipo IV). La sobrexpresión de GPBP-1 se asocia a la desorganización de la membrana basal glomerular (MBG) asociada a depósitos de IgA y a una expansión de la matriz en ratones New Zealand White (NZW) de edad avanzada. Estos ratones se consideran sanos pero presentan una predisposición genética a desarrollar una nefritis lúpica (NL) asociada con la edad, manifestando una glomerulonefritis (GN) mediada por inmunocomplejos (IC). El conocimiento de estos datos nos permite plantear varias preguntas: 1. Si la sobrexpresión de GPBP está relacionada con el transcurso de una GN en ratones predispuestos a desarrollar esta patología, podríamos demostrar el carácter patogénico de GPBP si aumentamos su expresión en ratones que no tengan esta predisposición. 2. Si GPBP es un factor patogénico en la glomerulonefritis de NZW y sigue la ruta secretora que le permita alcanzar la matriz extracelular, podría llegar al torrente sanguíneo y ser un constituyente del plasma. ¿Dónde realiza GPBP la actividad biológica que contribuye a la progresión de la enfermedad? 3. Si los ratones NZW desarrollan una nefritis lúpica (NL) asociada a la edad, ¿podríamos atenuar el desarrollo de esta patología mediante una terapia basada en anticuerpos anti-GPBP? Intentar resolver estas cuestiones nos va a permitir profundizar en el conocimiento de la biología de GPBP y en su implicación en patologías autoinmunes. Por tanto los objetivos planteados para el desarrollo de esta tesis doctoral son los siguientes: OBJETIVOS 1. Obtener un ratón transgénico que sobrexprese GPBP-1 en una cepa que no tenga predisposición a padecer GN mediada por IC y estudiar si padecen algún tipo de enfermedad glomerular semejante a la GN de NZW. 2. Determinar la presencia de GPBP en el torrente circulatorio. Desarrollar la metodología necesaria para su cuantificación. 3. Utilizar anticuerpos monoclonales anti-GPBP como terapia biológica para tratar modelos animales que desarrollen una GN mediada por IC. CONCLUSIONES 1. La expresión transgénica de GPBP-1 humano en ratones no predispuestos a padecer glomerulonefritis induce la desorganización del colágeno tipo IV de la MBG. 2. Los ratones transgénicos de GPBP-1 humano desarrollan una glomerulonefritis similar a la nefropatía IgA. 3. Los ratones Tg presentan patrones de IgA similares a los que se observan en ratones NZW de edad avanzada. 4. GPBP-1 en su versión circulante (cGPBP-1) es un constituyente normal del plasma humano. 5. Los niveles de cGPBP-1 aumentan en los ratones NZW de edad avanzada. 6. cGPBP-1 es un nuevo factor patogénico en la nefritis lúpica de ratones NZW criados en una zona libre de patógenos. 7. GPBP-1 se localiza entre las redes de colágeno desorganizadas de la membrana basal glomerular (MBG) de ratones NZW de edad avanzada. 8. La administración de anticuerpos monoclonales anti-GPBP-1 atenúa la progresión de la glomerulonefritis de ratones NZW. 9. Macrófagos estimulados con LPS e inmunocomplejos secretan cGPBP-1 al medio extracelular. 10. El bloqueo específico de GPBP-1 mediante anticuerpos monoclonales, reduce la expresión del gen que codifica la citocina pro-inflamatoria IL-1β en células RAW 264.7.