NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Efavirenz induce una respuesta diferencial en la bioenergética y función mitocondrial de neuronas y células gliales

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Efavirenz induce una respuesta diferencial en la bioenergética y función mitocondrial de neuronas y células gliales

dc.contributor.advisor	Esplugues Mota, Juan Vicente
dc.contributor.advisor	Apostolova, Nadezda
dc.contributor.author	Funes Magaña, Haryes Alfredo
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2014-10-28T13:33:17Z
dc.date.available	2014-10-29T07:10:03Z
dc.date.issued	2014
dc.date.submitted	10-11-2014	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/39451
dc.description.abstract	Efavirenz (EFV) is the inhibitor of non-nucleoside analogue reverse transcriptase (NNRTI) widely used in the treatment of HIV infection. For many years he has contributed significantly to the evolution of antiretroviral therapy (HAART) and despite being considered a safe and well-tolerated drug, there is growing concern that schemes containing it have been associated with adverse effects, neuropsychiatric disorders being the most notable side effect and a risk factor for therapy failure. The mechanisms responsible have not been characterized, although some recent work linking toxicity with dysfunction of brain energy metabolism. In the present study using an in vitro model, we evaluated the effects of clinically relevant concentrations of this drug in mitochondrial function and cellular bioenergetics in both types of cells with greater presence in the CNS: neurons and glial cells. Also, we determined the presence of a pro-inflammatory stimulus, as is the presence of nitric oxide (NO) is involved in the action due to EFV.EFV directly affect mitochondrial function in both cell types, decreasing the activity of the CI of the mitochondrial respiratory chain, the total oxygen consumption and mitochondrial membrane potential and increased production of reactive oxygen species (ROS). Following this mitochondrial dysfunction, reduced the viability and number of cells in the neurons was caused after 24 h treatment with efavirenz, effect was lower in the glial cells. It was further demonstrated that EFV, causes a differential response in the bioenergetics of glial cells and neurons, manifested by activation of AMP-kinase (AMPK) activated in a concentration dependent manner in glial cells, resulting in upregulation of glycolysis and consequently to increased intracellular ATP levels, responses were not observed in neurons. In this thesis, it was also determined that the mitochondrial effects of EFV in glial cells and neurons were aggravated in the presence of NO, whereas the effects on bioenergetics of glial cells are boosted. Furthermore, it was observed that EFV was able to induce NO synthesis in glial cells but not in neurons, and therefore, NO generated in this way seems to be relevant in mitochondrial bioenergetics and interference effects caused by EFV glial cells. In conclusion, EFV causes mitochondrial dysfunction in neurons and glial cells, causing a differential response in their bioenergetic cellular, effects are exacerbated in the presence of NO.These cellular responses to exposure to EFV can help to understand the mechanisms responsible for neuropsychiatric symptoms caused by this drug, as sometimes are accompanied by neuroinflammation, and long-term effects, as is HAND.	en_US
dc.description.abstract	Efavirenz (EFV) es el inhibidor de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) más ampliamente utilizado en el tratamiento de la infección por el VIH. Durante muchos años ha contribuido significativamente a la evolución de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y a pesar de ser considerado un fármaco seguro y bien tolerado, existe una creciente preocupación debido a que los regímenes que lo contienen han sido asociados con efectos adversos, siendo los trastornos neuropsiquiátricos la reacción adversa más notable y un factor de riesgo para el fracaso de la terapia. Los mecanismos responsables no han sido caracterizados, aunque algunos trabajos recientes vinculan su toxicidad con la disfunción del metabolismo energético del cerebro. En el presente trabajo utilizando un modelo in vitro hemos evaluado los efectos de concentraciones clínicamente relevantes de este fármaco en la función mitocondrial y en la bioenergética celular en los dos tipos de células con mayor presencia en el SNC: neuronas y células gliales. Así mismo, se determinó como la presencia de un estímulo pro-inflamatorio, como lo es la presencia del óxido nítrico (NO), interviene en las acciones provocadas por EFV. EFV afectó directamente la función mitocondrial de ambos tipos celulares, disminuyendo la actividad del CI de la cadena respiratoria mitocondrial, el consumo total de oxígeno y el potencial de membrana mitocondrial e incrementando la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO). Como consecuencia de esta disfunción mitocondrial, una reducción en la viabilidad y número de células en las neuronas fue provocada después de 24 h de tratamiento con EFV, efecto que fue menor en las células gliales. Además se demostró que EFV, provoca una respuesta diferencial en la bioenergética de las células gliales y de las neuronas, manifestada por la activación de la quinasa activada por AMP (AMPK) de una forma dependiente de la concentración en las células gliales, dando lugar a la regulación al alza de la glucólisis y en consecuencia al incremento de los niveles de ATP intracelular, respuestas que no se observaron en las neuronas. En esta tesis, también se pudo determinar que los efectos mitocondriales producidos por EFV en las células gliales y neuronas fueron agravados en presencia del NO, mientras que los efectos sobre la bioenergética de las células gliales se ven potenciados. Además, se observó que EFV fue capaz de inducir la síntesis de NO en las células gliales pero no en las neuronas, y en consecuencia, el NO generado de esta manera parece ser relevante en la interferencia mitocondrial y en los efectos bioenergéticos generados por EFV en las células gliales. En conclusión, EFV produce una disfunción mitocondrial en neuronas y células gliales, provocando una respuesta diferencial en su bioenergética celular, efectos que se ven potenciados en presencia del NO. Dichas respuestas celulares a la exposición a EFV pueden ayudar a entender los mecanismos responsables de los síntomas neuropsiquiátricos generados por este fármaco, ya que a veces son acompañados de la neuroinflamación, y de efectos a largo plazo, como lo es HAND.	es_ES
dc.format.extent	260 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	Mitocondria	es_ES
dc.subject	Bioenergética	es_ES
dc.subject	Efavirenz	es_ES
dc.subject	Efectos neuropsiquiátricos	es_ES
dc.subject	Óxido nítrico	es_ES
dc.title	Efavirenz induce una respuesta diferencial en la bioenergética y función mitocondrial de neuronas y células gliales	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES