La adición de nitroalcanos a compuestos carbonílicos o sus derivados nitrogenados (reacciones de Henry y aza-Henry, respectivamente) constituye una herramienta fundamental para la formación de enlaces C-C en química orgánica.[1] Los productos resultantes de estas reacciones son "building blocks" muy interesantes en síntesis orgánica ya que permiten el acceso a diferentes motivos estructurales gracias a la versatilidad química del grupo nitro [2] siendo de gran utilidad para la síntesis de fármacos y productos agroquímicos.[3] Además, en el transcurso de estas reacciones pueden formarse uno o más centros estereogénicos por lo que el control de la estereoquímica resulta crucial. Por este motivo, en los últimos años se han desarrollado diversos sistemas para llevar a cabo estas reacciones de manera catalítica y enantioselectiva especialmente con aldehídos[3] y aldiminas[4]. En contraste, los procedimientos disponibles para la adición asimétrica de nitroalcanos a cetonas y cetiminas apenas se han desarrollado. En el caso de cetonas la adición enantioselectiva de nitrometano sólo se ha conseguido con alfa-cetoésteres[5] y trifluorometilcetonas,[6] mientras que en el caso de cetiminas sólo se ha descrito un ejemplo utilizando complejos de cobre y N-óxidos de amina como ligando.[7] La adición a estos substratos se ve dificultada por su menor electrofilia, y en el caso de cetonas por la tendencia de los nitroaldoles terciarios a experimentar la reacción de retro-Henry en medio básico. La adición asimétrica a cetonas y cetiminas, además permitiría la formación enantioselectiva de centros estereogénicos cuaternarios, lo que constituye un desafío muy actual en síntesis orgánica.[9] Por otra parte, el núcleo de piridina y el esqueleto de oxindol con un centro estereogénico en la posición 3 son compuestos activos biológica y farmacológicamente que se encuentra presente en un gran número de productos de origen natural así como en compuestos de interés industrial y farmacológico, siendo de gran importancia la síntesis de compuestos que incorporen estas agrupaciones en su molécula. Debido a esto, como continuación de la investigación de nuestro grupo sobre la reacción de Henry enantioselectiva, nos planteamos el desarrollo de procedimientos catalíticos que permitan la síntesis de centros estereogénicos cuaternarios heterosustituidos mediante las siguientes reacciones de Henry y aza-Henry, y su aplicación sintética. De acuerdo con ello se plantearon los siguientes objetivos para esta tesis doctoral: 1. Adición enantioselectiva catalítica de nitrometano a N-óxidos de 2-acilpiridina. 2. Adición enantioselectiva catalítica de nitroalcanos a cetiminas derivadas de isatinas. a) Adición de nitroalcanos no funcionalizados a N-Boc cetiminas derivadas de isatinas. b) Síntesis de 3-aminooxindoles 3,3-bicicloespiránicos mediante adición enantioselectiva catalítica de 4-nitrobutirato de metilo a N-Boc cetiminas derivadas de isatinas. Tras haber cumplido el desarrollo de los diversos objetivos, podemos concluir de la siguiente manera: 1. Se ha llevado a cabo la adición enantioselectiva de nitrometano a N-óxidos de 2-acilpiridina para dar los correspondientes nitroaldoles terciarios utilizando como catalizador un complejo de Cu(OTf)2 con un ligando de tipo BOX derivado del 2-aminoindanol (BOX4), en presencia de una amina secundaria (i-Pr2NH), MeNO2 (9.3 eq) en EtOH a -30 °C. Se trata del primer ejemplo descrito en la bibliografía de adición directa de nitroalcanos a cetonas que no pertenecen al grupo de los compuestos 1,2-cetocarbonílicos o de las trifluorometilcetonas. 2. Los mejores resultados en cuanto enantioselectividad se han obtenido con sustratos en los que el grupo unido directamente a la cetona es aromático, alcanzándose el 96% de ee para el N-óxido de 2-benzoilpiridina. Sin embargo, con estos compuestos el rendimiento es entre bajo y moderado. La reacción se puede llevar a cabo con sustratos en los que el grupo es alifático obteniendo buenos rendimientos (superiores a 80%) y enantioselectividades (hasta 92%). La reacción es muy sensible al impedimento estérico evidenciándose en la disminución de la reactividad y del ee del producto cuando este grupo es voluminoso o cuando el anillo de piridina se encuentra sustituido en las posiciones 3 y 6, cercanas a los puntos de coordinación del sustrato con el ión metálico del catalizador. 3. Se ha llevado a cabo la reducción del grupo nitro en uno de los nitroaldoles resultantes para generar la amina correspondiente. 4. La estereoquímica absoluta de los productos nitroaldólicos se asignó a partir de la estructura de rayos X obtenida a partir de un monocristal de la amida del ácido (S)-mandélico y la amina sintetizada previamente. 5. Se ha llevado a cabo la adición de nitrometano y otros nitroalcanos no funcionalizados a N-Boc iminas derivadas de isatinas utilizando un complejo formado a partir de Cu(BF4)2·H2O y el ligando Ph2-BOX (BOX1) en presencia de una amina secundaria (i-Pr2NH), MeNO2 (9.2 eq) en THF a temperatura ambiente. La elección de la sal de cobre fue crucial para evitar la hidrólisis de la imina durante la reacción. 6. Esta reacción de aza-Henry funcionó con elevados rendimientos y excesos enantioméricos para un gran número de isatinas con el N1 libre o protegido, permitiendo sustitución en el anillo homoaromático. El sistema catalítico también permitió la adición de nitroalcanos superiores (nitroetano, nitropropano) con buenos resultados en cuanto a rendimiento, diastereoselectividad, y enantioselectividad para ambos diastereómeros. Los resultados obtenidos con nuestro sistema catalítico son superiores en rendimiento y enantioselectividad a otros procedimientos descritos recientemente. 7. Se han llevado diversas transformaciones sobre los productos de adición de nitrometano a las cetiminas de isatinas, como por ejemplo reducción del grupo nitro a amina, o reacciones de tipo Nef sobre el grupo nitro. Algunas de estas transformaciones se utilizaron para determinar la estereoquímica absoluta de los productos de la reacción de aza-Henry. 8. Se ha llevado a cabo la síntesis enantioselectiva de compuestos con estructura de espiropiperidina-3,3¿-oxindol, mostrando un anillo espiránico de delta-lactama, utilizando como paso clave la adición enantioselectiva catalítica de 4-nitrobutirato de metilo a N-Boc cetiminas derivadas de isatinas, seguida de reducción del grupo nitro a oxima y lactamización en medio ácido. 9. La reacción de aza-Henry con 4-nitrobutirato de metilo se llevó a cabo en condiciones similares a las de la reacción con nitrometano, aunque en este caso fue necesario utilizar CuBr2 en lugar de Cu(BF4)2·H2O para evitar la hidrólisis de la imina. La reacción transcurrió con buenos rendimientos, elevada diastereoselectividad y excelente enantioselectividad para un gran número de iminas derivadas de isatinas, sustituidas o no en el N1 y en el anillo homoaromático. 10. Se ha llevado a cabo la reducción con SnCl2/PhSH del grupo nitro en los compuestos resultantes de la adición de 4-nitrobutirato de metilo para dar las oximas correspondientes con buenos rendimientos y sin pérdida de pureza óptica. 11. Se ha llevado a cabo la ciclación de las oximas a los espirooxindoles deseados por tratamiento con ácido trifluoroacético en tolueno. 12. Se ha llevado a cabo el análisis por rayos X de un monocristal del compuesto ciclado sustituido en la posición 7 por un átomo de cloro el cual ha permitido confirmar la estereoquímica del centro estereogénico como S en este compuesto y la geometría de la oxima como E. BIBLIOGRAFIA BÁSICA: [1] a) F. A. Luzzio, Tetrahedron 2001, 57, 915 ¿945. [2] N. Ono, The Nitro Group in Organic Synthesis, Wiley-VCH: New York, 2001. [3] V. Farina, J. T. Reeves, C. H. Senanayake, J. J. Song, Chem. Rev. 2006, 106, 2734 ¿2793. [4] a) J. Boruwa, N. Gogoi, P. P. Saikia, N. C. Barua, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315 ¿3326; b) C. Palomo, M. Oiarbide, A. Laso, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2561 ¿2574. [5] E. Marques-Lopez, P. Merino, T. Tejero, R. P. Herrera, Eur. J. Org. Chem. 2009, 2401-2420. [6] a) D. Uraguchi, Ito, T. S. Nakamura, S. Sakako, T. Ooi, Chem. Lett. 2009, 38, 1052-1053. b) U. Daisuke, I. Takaki, K. Takada, N. Takemura, K. Cho, Y. Sohtome, K. Nagasawa, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1623-1626. c) A. Bulut, A. Aslan, O. Dogan, J. Org. Chem. 2008, 73, 7373-7375. d) G. Blay, V. Hernández-Olmos, J. R. Pedro, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3792-3794. e) B. Qin, X. Xiao, X. Liu, J. Huang, Y. Wen, X. Feng, J. Org. Chem. 2007, 72, 9323-9328. f) H. Li, B. Wang, L. Deng, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 732¿733. g) D. M. Du, S. F. Lu, T. Fang, J. Xu, J. Org.Chem. 2005, 70, 3712¿3715. h) S. F. Lu, D. M. Du, S. W. Zhang, J. Xu, Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 3433¿3441C. i) C. Christensen, K. Juhl, R. G. Hazell, K. A. Jørgensen, J. Org. Chem. 2002, 67, 4875¿4881. [7] a) J. M. Saa, F. Tur, J. Gonzalez, Chirality 2009, 21, 836-842. b) F. Tur, J. M. Saa, Org. Lett. 2007, 9, 5079-5082; M. Bandini, R. Sinisi, A. Umani-Ronchi, Chem. Commun. 2008, 4360-4362. [8] C. Tan, X. Liu, L. Wang, L., J. Wang, X. Feng, Org. Lett. 2008, 10, 5305-5308. [9] a) P. G. Cozzi, R. Hilgraf, N. Zimmermann, Eur. J. Org. Chem. 2007, 5969 ¿ 5994; b) M. Bella, T. Gasperi, Synthesis 2009, 1583 ¿1614; c) O. Riant, J. Hannedouche, Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 873 ¿888; d) Quaternary Stereocenters: Challenges and Solutions for Organic Synthesis (Eds.: J. Christoffers, A. Baro), Wiley-VCH, Weinheim, 2006.