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Cambios en la expresión de adrenoceptores y GRK en insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial

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Cambios en la expresión de adrenoceptores y GRK en insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial

dc.contributor.advisor	D'Ocon Navaza, María Pilar
dc.contributor.author	Montó Guillot, Fermí Josep
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2015-12-16T12:52:55Z
dc.date.available	2015-12-17T04:45:04Z
dc.date.issued	2015	es_ES
dc.date.submitted	21-12-2015	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/49538
dc.description.abstract	En la insuficiencia cardiaca humana, se ha observado una disminución en la expresión de los adrenoceptores β1 (AR-β1) junto con un aumento de la expresión/función de la cinasa GRK2, pero los cambios en la expresión de otros AR y GRK no han sido establecidos. Otra cuestión sin resolver es la incidencia de estos mecanismos en función de la etiología y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Queda también por determinar la existencia de un patrón transcripcional común que regula los niveles de ARNm de cada isoforma de GRK y los subtipos de AR-β. Para analizar estas cuestiones, hemos cuantificado la expresión de ARNm y proteína de seis AR (α1A, α1B, α1D, β1, β2 y β3) y tres GRKs (GRK2, GRK3 y GRK5) en el ventrículo izquierdo (VI) y el ventrículo derecho (VD) y las células mononucleares de sangre periférica (FMLC) de cuatro donantes de corazón, 21 sujetos sanos, 10 pacientes con miocardiopatía isquémica (CI), 17 pacientes con miocardiopatía dilatada (MD), 15 pacientes con cardiopatías no dilatadas no isquémicas (NIND), 17 pacientes con corazón trasplantado y 25 pacientes hipertensos. Un análisis similar se realizó en VI y riñón de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) o ratas con hipertensión inducida por L-NAME y sus controles. Se correlacionaron los cambios en las expresiones de los AR y GRK en muestras humanas, con variables clínicas como la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y diámetro telesistólico (DTS-VI) y telediastólico (DTD-VI) del VI. Los principales resultados fueron: 1) la expresión de los AR α1A, β1 y β2 en el VI se correlaciona positivamente con FEVI; 2) la expresión de GRK3 y GRK5 correlaciona inversamente con DTS-VI y DTD-VI, apoyando observaciones previas sobre un papel protector para ambas quinasas en corazón insuficiente; 3) la expresión del AR-β1 disminuye en el VI y VD de CI, en el VI de MD, y en el VD de NIND. Esta diferencia, más que un aumento en la expresión de GRK2 (no observado en CI), determina la FEVI menor en CI y MD vs. NIND; 4) En pacientes vs sujetos sanos así como en modelos animales de hipertensión respecto a sus controles, se observaron cambios paralelos en los niveles de ARNm de GRK2 y AR-β2 o GRK5 y AR-β1 en cada territorio, así como en las diferentes condiciones fisiopatológicas estudiadas. Por lo tanto, sin excluir otros mecanismos de regulación, el paralelismo observado sugiere un patrón regulador común de los genes AR-β1 /GRK5 y AR-β2 /GRK2, que es independiente del tipo celular o la patología; y 5) la correlación observada se produce antes y después del trasplante cardíaco, lo que confirma un patrón común que regula la expresión de cada par de genes y actúa independientemente de la patología. Podemos concluir que el conocimiento de la expresión y los mecanismos de regulación de los AR-β debe ir acompañado de un análisis similar de las GRK para comprender mejor la implicación del sistema adrenérgico en las patologías cardiovasculares.	es_ES
dc.description.abstract	Downregulation of β1- adrenergic receptors (β1-ARs) and increased expression/function of G-protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) have been observed in human heart failure, but changes in expression of other ARs and GRKs have not been established. Another unresolved questions are the incidence of these compensatory mechanisms depending on heart failure etiology and treatment and the existence of a common transcriptional pattern which regulates the mRNA levels of each G-protein coupled receptor kinase (GRK) isoform and β-adrenoceptor subtypes (β-ARs). To analyze these questions, we quantified the mRNA/protein expressions of six ARs (α1A, α1B, α1D, β1, β2, and β3) and three GRKs (GRK2, GRK3, and GRK5) in left (LV) and right ventricle (RV) and peripheral blood mononuclear cells from four heart donors, 21 healthy subjects, 10 patients with ischemic cardiomyopathy (IC), 17 patients with dilated cardiomyopathy (DC), 15 patients with nonischemic, nondilated cardiopathies (NINDC), 17 heart transplanted patients and 25 hypertensive patients. Similar analysis was performed in LV and kidney from spontaneously (SHR) or L-NAME-induced hypertensive rats and their controls. We correlated the changes in the expressions of ARs and GRKs in human samples, with clinical variables such as left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular end-systolic and left ventricular end-diastolic diameter. The main findings were 1) the expression of the α1A-, β1- and β2- AR in the LV positively correlate with LVEF; 2) the expression of GRK3 and GRK5 inversely correlates with LVESD and LVEDD, supporting previous observations about a protective role for both kinases in the failing hearts; 3) β1-AR expression is down-regulated in the LV and RV of IC, in the LV of DC, and in the RV of NINDC. This difference, better than an increased expression of GRK2 (not observed in IC), determines the lower LVEF in IC and DC vs. NINDC; 4) In diseased vs healthy subjects and in the animal models of hypertension, parallel changes in mRNA levels of GRK2 and β2-AR or GRK5 and β1-AR were observed in each territory as well as physiological or pathological cardiovascular conditions. Therefore, without excluding other regulatory mechanisms, the parallelism observed suggests a common regulatory pattern for the β1-AR/GRK5 and β2-AR/GRK2 genes, which is independent of cellular type or pathology; and 5) the correlation observed occurs before and after the cardiac transplant, confirming a common pattern which regulates the expression of each pair of genes and acts independently of the pathology. We can conclude that the knowledge of the expression and regulatory mechanisms of β-ARs must be accompanied by a similar analysis of GRKs to better understand the implication of the adrenergic system in cardiovascular diseases.	en_US
dc.format.extent	265 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	Cardiovascular	es_ES
dc.subject	Adrenoreceptores	es_ES
dc.subject	Insuficiencia cardiaca	es_ES
dc.subject	Hipertensión arterial	es_ES
dc.subject	Biología molecular	es_ES
dc.title	Cambios en la expresión de adrenoceptores y GRK en insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Patología::Patología cardiovascular	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología molecular	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Farmacología	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES