“Efectos del ibandronato sobre el metabolismo óseo y el perfil de riesgo cardiovascular en mujeres con osteoporosis postmenopáusica tratadas previamente con raloxifeno” La osteoporosis postmenopáusica es un problema sanitario mundial, dado que las fracturas por fragilidad suponen un aumento importante de morbimortalidad así como del coste económico. En los últimos años se han desarrollado nuevas terapias para el tratamiento de la osteoporosis, siendo por el momento los SERMs y los bisfosfonatos los fármacos más empleados. El Raloxifeno está aprobado como tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica con el objetivo de prevenir las fracturas osteoporóticas. Ha demostrado un aumento progresivo de la DMO, una disminución de los principales marcadores de remodelado óseo y una mejoría sobre el perfil lipídico. Sin embargo su acción a nivel del metabolismo glucídico es controvertida, por lo que en el presente estudio analizamos el efecto del raloxifeno sobre la resistencia insulínica . Los bisfosfonatos, concretamente el ibandronato, tiene una mayor acción antirresortiva sin los beneficios sobre el perfil lípido y con algunas limitaciones debidas a los efectos adversos. En este estudio evaluamos el impacto metabólico de iniciar dicho fármaco tras la terapia previa con raloxifeno. Nuestro estudio evalúa la eficacia del raloxifeno y el ibandronato en la práctica clínica habitual como terapia secuencial, siendo el primer estudio hasta la fecha que evalúa la acción del ibandronato tras la terapia con raloxifeno. OBJETIVO PRINCIPAL Analizar los cambios sobre el metabolismo óseo y la masa ósea tras la continuación del tratamiento con raloxifeno 60 mg /día o la transición a 150 mg de ibandronato mensual. OBJETIVOS SECUNDARIOS • Demostrar los efectos del tratamiento previo con raloxifeno sobre el metabolismo óseo y el perfil de riesgo cardiovascular • Comparar los cambios en el patrón lipídico completo, colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL y triglicéridos. • Comparar los cambios en la resistencia insulínica a partir del índice HOMA . DISEÑO DEL ESTUDIO Se trata de un estudio longitudinal, prospectivo y controlado; aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Las pacientes del estudio se reclutaron entre las mujeres atendidas en la Unidad de Menopausia del Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Clínico Universitario de Valencia. CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Pacientes en régimen ambulatorio. • Mujeres de raza caucásica. • Edad entre 50-70 años. • Estado menopáusico documentado, bien por un año de amenorrea junto con sintomatología de carencia estrogénica y/o una determinación analítica con cifras de FSH > 40 UI/ml y estradiol < 10 pg/ml en suero. • Criterios densitométricos de osteoporosis determinados por DXA en columna lumbar y/o cuello femoral (valores de T score < -2.5 DE). CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Antecedente de patología renal, hepática o tiroidea que afecten al metabolismo óseo (comprobado mediante examen físico y determinaciones analíticas de calcio, fósforo, creatinina, tirotropina y función hepática dentro de la normalidad). • Otras enfermedades que pueden causar osteoporosis secundaria. • Mujeres con diagnóstico de diabetes mellitus tipo I o II. • Tratamiento previo con otras terapias antirresortivas, terapia estrogénica, diuréticos o tratamiento esteroideo por su implicación en el metabolismo óseo. • Tratamiento con estatinas u otros fármacos que pudieran interferir en los resultados del estudio. • Contraindicaciones indicadas en la ficha técnica de cada fármaco. • No cumplimentación del tratamiento. ETAPAS DEL ESTUDIO Las participantes se incluyeron en el estudio tras la firma del correspondiente consentimiento informado. El estudio se realizó de acuerdo a con la Declaración de Helsinki y la Conferencia internacional sobre armonización de directrices de Buena Práctica Clínica, y el protocolo del estudio fue aprobado por el CEIC del centro del estudio tras la clasificación por la Agencia española del medicamento. 1ª Etapa: tratamiento con raloxifeno: Las pacientes iniciaron tratamiento con 60mg diarios de Raloxifeno junto con suplementos de calcio (600mg al día) y vitamina D (800 Ul al día). Los fármacos se tomaron según recomendaciones de la ficha técnica. 2ª Etapa: continuación con raloxifeno o transición a ibandronato: Cuando las pacientes llevaban 24 meses de tratamiento con Raloxifeno se les ofreció la posibilidad de continuar con dicho tratamiento o cambiar a la terapia con Ibandronato. Aquellas que presentaban contraindicaciones para el uso de Ibandronato continuaron con Raloxifeno diario. Ambos grupos continuaron con los suplementos de Calcio y vitamina D. VARIABLES DE ESTUDIO Para poder evaluar el objetivo primario se utilizaron: • Evaluación y descenso del metabolismo óseo con marcadores bioquímicos: C-telopéptidos del colágeno tipo 1(CTX), osteocalcina (OC), fosfatasa alcalina (FA), isoforma ósea de la FA (FAO), paratohormona (PTH), calcio y fosfato séricos, y 25(OH)D. • Medida de densidad mineral ósea en columna lumbar y fémur proximal por densitometría radiológica de doble fotón (DXA) anualmente. La valoración de los objetivos secundarios (factores de riesgo cardiovascular) se realizó a través de la medición de los niveles séricos de diferentes variables bioquímicas, incluyendo: • Metabolismo lipídico (colesterol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL, Triglicéridos). • Resistencia insulínica a partir del índice HOMA (calculado mediante las determinaciones séricas de insulina y glucosa RESULTADOS NIVELES PTH, CA, FOSFORO Y VITAMINA D Los valores sanguíneos de calcio y fósforo en nuestra población se encontraban dentro de rango de normalidad tanto en el primer periodo del estudio como en ambos grupos del segundo periodo. Se observó un leve aumento de los niveles de calcio tras la suplementación, que sólo alcanzó la significación estadística en la segunda etapa de tratamiento, concretamente a partir de los 12 meses para el grupo de raloxifeno (un total de 36 meses de tratamiento), y a los 6 y 12 meses para el grupo del ibandronato (un total de 30 y 36 meses respectivamente), sin diferencias entre ambos grupos. En nuestra población un 68,1% de pacientes presentaban niveles de vitamina D inferiores a 30 ng/ml, y un 10,1% menores a 15 ng/ml; a pesar de pertenecer a una región con abundantes horas de exposición solar. Cabe destacar que en nuestro estudio el uso de suplementos con 800 UI de vitamina D y 600 mg /día de calcio mejoró discretamente los niveles de vitamina D, sin alcanzar significación estadística. Un artículo publicado en 2005 ya mostró una prevalencia elevada de déficit de vitamina D, incluso en pacientes que recibían suplementos (Holick y cols., 2005). CAMBIOS EN LOS MARCADORES REMODELADO OSEO Nuestros resultados a nivel de metabolismo óseo son similares a los resultados previos que comparan los efectos de ambos tratamientos en mujeres que no habían recibido tratamiento previo para la osteoporosis. El tratamiento con raloxifeno en mujeres con osteoporosis postmenopáusica induce una moderada reducción de los marcadores de remodelado, patente a los 3 meses de tratamiento y que se mantiene hasta los 36 meses. Estos hallazgos demuestran la acción antirresortiva del raloxifeno a corto y medio plazo. En el grupo que realizó la transición a ibandronato se observaron descensos importantes de CTX séricos, similares a los observados en estudios previos en mujeres con osteoporosis que no habían llevado tratamiento previo para la osteoporosis. Esta reducción del CTX fue más drástica con el tratamiento con ibandronato que con raloxifeno, observando descensos mayores de los marcadores de remodelado óseo, incluso tras la acción antirresortiva previa del raloxifeno. CAMBIOS EN EL PERFIL LIPÍDICO El tratamiento con Raloxifeno durante la primera etapa produjo un descenso progresivo del colesterol total y C-LDL de manera estadísticamente significativa, así como un discreto aumento del C-HDL a los 12 meses de tratamiento que no persistió en el grupo que continúo dicho tratamiento. No se obtuvieron modificaciones estadísticamente significativas en los niveles séricos de los triglicéridos. En las pacientes que continuaron con la terapia con raloxifeno durante el segundo periodo el raloxifeno mantuvo dicho descenso del colesterol total y C-LDL, sin alterar los niveles de C-HDL ni triglicéridos. Sin embargo, aquellas pacientes que hicieron la transición a Ibandronato no obtuvieron estos beneficios descritos sobre el perfil lípido, dado que los niveles de C-LDL mostraron un aumento significativo a los 12 meses de iniciar dicho tratamiento, aunque sin cambios significativos sobre el colesterol total. CAMBIOS EN LA RESISTENCIA INSULÍNICA En nuestro estudio el tratamiento con raloxifeno durante 12 meses mantuvo estables los niveles de insulina y el índice resistencia insulínica (HOMA-IR), incluso observamos una disminución significativa a los 6 meses de tratamiento que no se mantiene posteriormente. En la segunda etapa del estudio los niveles se mantuvieron estables sin cambios significativos hasta completar 36 meses de tratamiento. Por el contrario, en el grupo de pacientes que realizó la transición a Ibandronato, tras la terapia previa con raloxifeno, el HOMA-ir y la insulina aumentaron de manera estadísticamente significativa a los 12 meses de haber iniciado el tratamiento. Se evidencia así un posible efecto protector del raloxifeno sobre la tolerancia glucídica, frenando el aumento de la resistencia a la insulina atribuible a la edad. En nuestro estudio este efecto se mantuvo durante la administración del tratamiento pero no perduró tras el abandono del mismo. CAMBIOS EN LA DMO En nuestro estudio el tratamiento con raloxifeno durante 12 meses aumentó de manera significativa la DMO en columna lumbar, y este cambio se mantuvo durante la segunda etapa de estudio. A nivel de fémur proximal también se produjo un aumento de la DMO aunque sin diferencias estadísticamente significativas. Tras la discontinuación del tratamiento con raloxifeno y la transición a Ibandronato encontramos un aumento significativo de la DMO tanto a nivel de columna lumbar como de fémur proximal CONCLUSIONES 1) El tratamiento con raloxifeno a 60 mg/día en mujeres con osteoporosis postmenopáusica se asocia a una disminución de los parámetros bioquímicos de metabolismo óseo y aumento de la DMO a nivel lumbar, demostrando su acción antirresortiva a corto y medio plazo. 2) La transición a ibandronato produce mayores incrementos en la DMO a nivel de columna lumbar y una mayor reducción de los marcadores de resorción ósea que la continuación con raloxifeno, demostrando así la mayor acción antirresortiva del ibandronato frente al raloxifeno. 3) El tratamiento con raloxifeno produce un descenso sérico de los niveles de colesterol total y colesterol-LDL mantenido durante el tratamiento. 4) El tratamiento con raloxifeno podría tener un efecto beneficioso sobre la sensibilidad a la insulina.