EVALUACION DE LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON TADALAFILO SOBRE LAS FUNCIONES CEREBRALES, NEUROLOGICAS Y BIOQUIMICAS EN PACIENTES CON HBP Y DISFUNCION ERECTIL. La hiperplasia prostática benigna (HBP) es una de las enfermedades benignas más comunes en el hombre y puede derivar en una hipertrofia benigna de la próstata, en una obstrucción benigna de la próstata y/o en síntomas del tracto urinario inferior (STUI). La hiperplasia benigna de próstata suele estar asociada habitualmente con disfunción eréctil. La fisiopatología de esta enfermedad es compleja y no se conoce bien. HBP está asociada a una deficiencia en la vía de señalización NO/GMPc, inflamación y estrés oxidativo. Esta enfermedad también ha sido relacionada con trastornos del sueño en estos pacientes. Aunque todavía no se conocen bien los mecanismos, el tratamiento con inhibidores de PDE5, como el Tadalafilo, tiene un efecto beneficioso sobre los síntomas de la enfermedad y parece mejorar las funciones cognitivas y la depresión, además de la disfunción eréctil. Los pacientes con HBP que presentan también disfunción eréctil, reciben habitualmente tratamiento con Tadalafilo, que es un inhibidor de fosfodiesterasa 5 (PDE5), para esta disfunción. En este proyecto se van a analizar las alteraciones neurológicas y cerebrales en HBP y se evaluará si el tratamiento con Tadalafilo es capaz de revertir total o parcialmente estas alteraciones. También se analizarán posibles mecanismos por los que el tratamiento podría contribuir a mejorar la función cognitiva y motora. También se evaluará el efecto del tratamiento con Tadalafilo sobre las alteraciones del sueño y sobre parámetros periféricos (en sangre) relacionados con la patogénesis de la HBP, función de la vía NO/GMPc, inflamación y marcadores de estrés oxidativo (nitrotirosina). Hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil La hiperplasia prostática benigna o adenoma de próstata es una de las enfermedades benignas más comunes en el hombre y puede derivar en una hipertrofia benigna de la próstata, en una obstrucción benigna de la próstata y/o en síntomas del tracto urinario inferior (STUI). Estos síntomas pueden ser bastante molestos hasta en el 30% de los hombres mayores de 65 años. La etiología de esta enfermedad es multifactorial y los factores reales asociados a su desarrollo son la edad, el antígeno específico prostático (PSA) y el volumen de la próstata. Estos factores específicos de riesgo pueden identificar al grupo de pacientes con un riesgo aumentado de progresión y en los conviene iniciar un tratamiento precoz. Los tratamientos estándar para la HBP incluyen -bloqueantes e inhibidores de la 5 -reductasa, solos o en terapia combinada. Aunque efectivas, estas drogas pueden estar asociadas a efectos secundarios no deseados, que incluyen mareos, hipotensión y disfunción sexual, que pueden ser más acusados en terapias combinadas (1). Entre los mecanismos implicados en la patología de la hiperplasia benigna de próstata la vía de señalización NO/cGMP tiene un papel funcional importante, y todas las enzimas clave de esta vía, óxido nítrico sintasa, PKG-1 y fosfodiesterasa 5 (PDE5) se expresan en el tejido prostático. El óxido nítrico (NO) ejerce un efecto inhibidor general del tono muscular sobre el tracto urinario inferior. Una disminución en la relajación mediada por NO del músculo prostático liso podría estar implicada en la patología de la HBP. El aumento de la actividad de la vía NO/cGMP mediante la inhibición de la PDE5, se consigue con tratamientos con inhibidores de PDE5, como el Tadalafilo, que se utiliza en la clínica diaria para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata y de la disfunción eréctil (2, 3). El Tadalafilo es un fármaco análogo al sildenafilo pero se diferencia de este último en que el efecto del Tadalafilo es más prolongado, llegando a ser funcional hasta las 36 horas, mientras que el sildenafilo mantiene su efecto durante 4 ó 5 horas. Al igual que el sildenafilo, el Tadalafilo es un fármaco inhibidor de la enzima PDE-5 (fosfodiesterasa 5), encargada de degradar al GMPc. Este fármaco se está utilizando actualmente para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (4, 5), de la hiperplasia benigna de próstata y de la disfunción eréctil (3, 6). Inflamación asociada a la hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil La inflamación en la próstata se considera una de las etiologías de la hiperplasia prostática. La cantidad de la inflamación podría ser proporcional al agrandamiento de la próstata (7). La mayoría de las próstatas hiperplásicas extirpadas contienen células inflamatorias. Un gran número de citoquinas se produce a partir de estos infiltrados, las cuales podrían desempeñar un papel en el crecimiento de células de próstata y el cambio hiperplásico (8). Trabajos recientes sugieren que una inflamación crónica sistémica de bajo grado podría estar implicada en la etiología de la hiperplasia benigna de próstata (9). Hay estudios que demuestran que el Tadalafilo, pero no el sidenafilo ni el vardenafilo, reduce la expresión de factores pro-inflamatorios en células endoteliales en cultivo (10) y en arterias pulmonares aisladas de rata (11). Estrés oxidativo asociado a la hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil. Aunque la inflamación ha sido implicada como un estímulo primario para el cáncer de próstata, es posible que HBP represente una vía alternativa, no maligna, de crecimiento de próstata no regulado, inducido por estrés oxidativo y mediadores inflamatorios. Estudios recientes muestran que pacientes con HBP presentan niveles de estrés oxidativo y daño al ADN significativamente más altos que controles sanos (Ahmad et al. 2012), y sugieren que la causa de este aumento en estrés oxidativo podría ser el aumento en la producción de radicales libres del oxígeno o una disminución en las actividades antioxidantes. Trastornos del sueño asociados a la hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil. La hiperplasia benigna de próstata se asocia conmúnmente con los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), que han sido relacionados con trastornos del sueño en estos pacientes (13-15). En un estudio reciente de Shim et al (16), muestran que en pacientes con disfunción eréctil, el tratamiento con un inhibidor de la PDE5 parece mejorar las funciones cognitivas y la depresión, además de la disfunción eréctil. Por lo tanto, el tratamiento de la HBP con Tadalafilo podría mejorar la calidad de vida de los pacientes y mejorar sus funciones cognitivas. En este proyecto se va a estudiar en pacientes con HBP y disfunción eréctil el efecto del tratamiento con Tadalafilo sobre: 1) la función cognitiva y motora; 2) la inflamación y nitrotirosina (como marcador de estrés oxidativo) en sangre y 3) las alteraciones cerebrales, analizadas mediante: 3.a) resonancia magnética, 3.b) electroencefalografía (potencial evocado “mismatch negativity”). OBJETIVOS: HIPÓTESIS Partimos de la hipótesis de que en pacientes con hiperplasia benigna de próstata el tratamiento con Tadalafilo mejorará los tests psicométricos y la calidad de vida de los pacientes. Hipotetizamos que el Tadalafilo debe ejercer en los pacientes efectos beneficiosos sobre la función cognitiva, similares a los que ejerce el sildenafilo en modelos animales. También partimos de la hipótesis de que el Tadalafilo debe mejorar las alteraciones cerebrales implicadas en el deterioro cognitivo y alguno de los mecanismos moleculares responsables de las mismas. La hiperplasia benigna de próstata se asocia conmúnmente con los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), que han sido relacionados con trastornos del sueño en estos pacientes. Se analizará también la calidad del sueño en los pacientes con hiperplasia benigna de próstata, y se estudiará el efecto del tratamiento con Tadalafilo. OBJETIVOS Los objetivos generales de este proyecto son los siguientes: 1. Estudiar en pacientes con hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil el efecto de los tratamientos elegidos sobre: 1.1. la función cognitiva y motora; 1.2. los mecanismos moleculares implicados en las alteraciones cognitivas (hiperamonemia, inflamación, nitrotirosina y endotoxemia en sangre) y 1.3. las alteraciones cerebrales, analizadas mediante: 1.3.1. resonancia magnética, 1.3.2. electroencefalografía (potencial evocado “mismatch negativity”). 1.3.3. alteraciones del sueño mediante polisomnografía. Para alcanzar estos objetivos generales se abordarán los siguientes objetivos concretos:1. Tratamientos en pacientes con hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil. Se evaluarán los efectos del Tadalafilo en pacientes del Servicio de Urología del Hospital Arnau de Vilanova, con hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil. Los grupos de estudio serán: 1.1. Tadalafilo 1.2. Sin Tratamiento específico 2. La duración de todos los tratamientos será de 6 meses. Antes del inicio y al final de los tratamientos, se realizarán las siguientes pruebas en todos los grupos de sujetos: 2.1. Caracterización de las alteraciones cognitivas y motoras en los pacientes: realización de tests psicométricos, evaluación de la atención selectiva y sostenida, y de la coordinación motora. Se estudiará el efecto del tratamiento sobre estas funciones cognitivas. 2.2. Determinación de parámetros bioquímicos en sangre (amonio, parámetros de inflamación, nitrotirosina…) antes y después del tratamiento. Se analizará si el tratamiento elegidos reducen la inflamación, la hiperamonemia o los niveles de nitrotirosina. 2.3. Realización de Resonancia magnética con Tensor de difusión (DTI) para analizar las alteraciones cerebrales que pudieran existir y se analizará si el tratamiento elegido las mejora. 2.4. Evaluación de la atención involuntaria mediante electroencefalografía (potencial evocado “mismatch negativity”), tanto en pacientes cirróticos como en el grupo de pacientes con hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil. 2.5. Caracterización de las alteraciones del sueño mediante polisomnografía ambulatoria en todos los grupos de pacientes, para evaluar si los tratamientos mejoran estas alteraciones. METODOLOGIA: METODOLOGIA Pacientes. 1. Tratamiento con Tadalafilo en pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) y disfunción eréctil. Se incluirá de forma consecutiva a pacientes del Servicio de Urología del Hospital Arnau de Vilanova, con hiperplasia benigna de próstata o con disfunción eréctil, a los que se haya prescrito Tadalafilo para el tratamiento de la HBP y disfunción eréctil a la dosis considerada por parte de dicho Servicio. Criterios de inclusión: varones mayores de 50 años, diagnosticados de HBP siguiendo las directrices de las guías clínicas de diagnóstico y tratamiento y con la realización del test IPSS (con sintomatología leve y moderada) y diagnosticados de disfunción eréctil también siguiendo las guías clínicas y el cuestionario IIEF. Criterios de exclusión: pacientes mayores de 70 años, con diagnóstico de HBP grave (subsidiarios de tratamiento quirúrgico), contraindicaciones para el Tadalafilo (toma concurrente de nitratos, cardiopatía grave), insuficiencia hepática grave (definida como grado C de la clasificación de Child-Pugh), insuficiencia renal, hipotensión arterial (TA sistólica menor de 90 o diastólica menor de 50 mmHg), historia reciente de accidente cerebro-vascular, retinitis pigmentaria o alteraciones retinianas hereditarias, epilepsia o alergia al compuesto. Otros criterios de exclusión serán la presencia de enfermedades neurológicas, psíquicas, o descompensación diabética. Procedimiento a seguir en el grupo de estudio: El procedimiento a seguir en cada individuo será el siguiente: 1) Información y recogida del consentimiento informado (Declaración de Helsinki); 2) Recogida de datos epidemiológicos, etiología; 3) Recogida de valores analíticos; 4) Determinación de la presencia de deterioro cognitivo leve; 5) Evaluación de atención y de coordinación motora; 6) Toma de sangre para determinar los parámetros bioquímicos. 7) Estudios de electroencefalografía (potencial evocado “mismatch negativity”; 8) Estudio del sueño mediante polisomnografía ambulatoria 9) Realización de los estudios de resonancia magnética: tensor de difusión (DTI). Tratamientos 1. Tratamiento con Tadalafilo en pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) y disfunción eréctil. Se evaluarán los efectos del Tadalafilo en pacientes del Servicio de Urología del Hospital Arnau de Vilanova, con hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil, que se tratarán del mismo modo que los pacientes cirróticos con EHM y a los que se realizarán los mismos estudios. Los grupos de estudio serán: 1.1. Tadalafilo: 5 mg/día durante 6 meses 1.2. sin tratamiento especifico. PLAN DE TRABAJO El estudio se realizará con pacientes del Servicio de Urología del Hospital Arnau de Vilanova, con hiperplasia benigna de próstata y disfunción eréctil. Las determinaciones bioquímicas, la batería de tests psicométricos, de atención y de coordinación motora y la determinación de la frecuencia crítica de parpadeo se realizarán en los laboratorios de la Fundación del Hospital Clínico de Valencia-INCLIVA. Los estudios de “mismatch negativity” serán realizados en el Servicio de Neurofisiología del Hospital Arnau de Vilanova. La adquisición de imágenes para los estudios de resonancia magnética se realizará por personal del grupo ERESA utilizando equipos propios de ERESA de 3 Teslas (Siemens Trío, 3.0 Teslas de cuerpo entero, Erlangen, Alemania). El plan de trabajo será el siguiente: 1. Selección de pacientes. Información y recogida del consentimiento informado. Recogida de datos epidemiológicos: forma de diagnóstico y etiología. Recogida de valores analíticos. 2. Selección de sujetos del grupo control. 3. Determinación de la presencia o no deterioro cognitivo leve: Test psicométricos (PHES) y medida de CFF. 4. Evaluación de alteraciones en atención y coordinación motora mediante tests diseñados especialmente para estos fines. 5. Determinaciones en sangre y células sanguíneas de parámetros relacionados con la hiperamonemia, inflamación y nitrotirosina. 6. Evaluación de alteraciones en “mismatch negativity”. 7. Realización de sesiones de RM con pacientes. 8. Después de la realización de estas pruebas, los pacientes serán tratados con Tadalafilo 5 mg/día durante 6 meses. 9. La duración total del tratamiento será de 6 meses, repitiendo todas las medidas realizadas antes de iniciar el tratamiento y a los 6 meses. A los 3 meses de tratamiento se realizará extracción de sangre para las determinaciones de los diferentes biomarcadores y se realizarán los tests psicométricos. 10. Análisis de resultados y correlaciones de los datos. BIBLIOGRAFIA BÁSICA: REFERENCIAS 1. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:2387–98. 2. Karl-Erik Andersson KE, de Groat WC, McVary KT, et al. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action. Neurourology and Urodynamics 2011;30:292–301. 3. Roumeguère T, Zouaoui Boudjeltia K, Hauzeur C, et al. Is there a rationale for the chronic use of phosphodiesterase-5 inhibitors for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia? BJU Int. 2009; 104(4):511-7. 4. Montani D, Günther S, Dorfmüller P, et al. Pulmonary arterial hypertension. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8(1):97 (en prensa) 5. Shapiro SM, Traiger G, Hill W, Zhang L, Doran AK. Safety, Tolerability, and Efficacy of Overnight Switching From Sildenafil to Tadalafil in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Cardiovasc Ther. 2013; 31(5):274-9. 6. Bechara A, Casabe A, Rodriguez Baigorri G, Cobreros C. Effectiveness of Tadalafil 5 mg Once Daily in the Treatment of Men with Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive to Benign Prostatic Hyperplasia With or Without Erectile Dysfunction: Results from Naturalistic Observational TadaLutsEd Study. J Sex Med 2013 Nov 13. doi: 10.1111/jsm.12386. 7. Di Silverio F, Gentile V, De Matteis A et al. Distribution of inflammation, pre-malignant lesions, incidental carcinoma in histologically confirmed benign prostatic hyperplasia: a retrospective analysis. Eur Urol 2003; 43:164–75. 8. Kramer G, Steiner GE, Handisurya A et al. Increased expression of lymphocyte-derived cytokines in benign hyperplastic prostate tissue, identification of the producing cell types, and effect of differentially expressed cytokines on stromal cell proliferation. Prostate 2002; 52: 43–58. 9. Fujita et al. White blood cell count is positively associated with benign prostatic hyperplasia Int J Urol. 2013 Aug 26. doi: 10.1111/iju.12243. 10. Roumeguere T, Zouaoui Boudjeltia K, Babar S, et al. Effects of phosphodiesterase inhibitors on the inflammatory response of endothelial cells stimulated by myeloperoxidase-modified low-density lipoprotein or tumor necrosis factor alpha. Eur Urol 2010;57:522–8. 11. Tsai BM, Turrentine MW, Sheridan BC, et al. 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Effects of daily low-dose treatment with phosphodiesterase type 5 inhibitor on cognition, depression, somatization and erectile function in patients with erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled study. Int J Impot Res. 2013 Nov 28. doi: 10.1038/ijir.2013.38.