El Síndrome de Kallmann (SK) es una enfermedad genética del desarrollo, que asocia un hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) congénito con pérdida total (anosmia) o parcial (hiposmia) del olfato. La alteración olfativa es secundaria a la aplasia o hipoplasia de las estructuras olfatorias (bulbos, tractos y surcos cerebrales olfatorios). El HH se debe a la deficiencia en la hormona liberadora de gonadotropinas hipotalámica (GnRH) como resultado del fallo en la migración de las neuronas productoras de esta hormona, por las vías olfatorias, desde la placoda olfatoria hasta el hipotálamo durante el desarrollo embrionario. La prevalencia del déficit de GnRH congénito se estima que es del orden de 1:10.000 en hombres y de 1:50.000 en mujeres. Tanto la migración neuronal como la axonal dependen de un conjunto de “moléculas-guía” que serían deficientes en el SK. Entre estas moléculas se encuentran la proteína anosmina-1 y el FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos), que fueron las dos primeras descritas. Además de las identificadas hasta el momento, probablemente, un número aún desconocido de moléculas intervienen en otros procesos de la migración neuronal implicados en el SK. La mayor parte de pacientes con SK son casos esporádicos; es decir, no se ha podido demostrar que hayan heredado este rasgo. Aproximadamente un tercio de los SK son formas familiares. Se ha descrito tres patrones de herencia clásica mendeliana: la transmisión es autosómica dominante en aproximadamente el 64% de las familias, autosómica recesiva en el 25% y ligada al cromosoma X en el 11%. Entre los genes causantes se incluyen: KAL1 (locus Xp22.32) que codifica la proteína anosmina-1, en la forma ligada a X; FGFR1 (locus 8p12) que codifica el FGFR1, FGF8 (locus 10q25-q26), CHD7 (locus 8q12.2) y SOX10 (locus 22q13.1) en la forma AD (autosómica dominante); y PROKR2 (locus 20p12.3) y PROK2 (locus 3p21.1) que codifican el receptor 2 de la prokineticina y la prokineticina respectivamente, tanto en la forma AR (autosómica recesiva) como en la oligogénica. Se ha descrito la asociación de otros genes con el SK: NELF, WDR11, HS6ST1, SEMA3A y HESX1. En cualquier caso, cada vez se hace más patente la influencia de la oligogenicidad y los factores epigenéicos. Existe una considerable variación en cuanto a la penetrancia de la enfermedad. Esto es especialmente válido en lo que respecta al grado de alteración olfativa. Los pacientes con SK suelen no alcanzar la pubertad o hacerlo de forma incompleta y expresan los síntomas que se asocian con el hipogonadismo. Muchos casos se diagnostican en la pubertad debido a la falta de desarrollo sexual, pero el SK también puede sospecharse en niños varones con criptorquidismo o micropene. Los adultos varones no tratados suelen tener un volumen testicular reducido, disfunción eréctil, disminución de la libido e infertilidad. La gran mayoría de mujeres con SK presentan una amenorrea primaria. Esto se acompaña de una falta de adquisición de los caracteres sexuales secundarios (desarrollo de los senos, escaso o ausente). Tanto hombres como mujeres presentan anosmia o hiposmia, que puede haber pasado desapercibida. A veces la anosmia es unilateral, por lo que aún pasa desapercibida más fácilmente. Estos hallazgos olfatométricos se acompañan de diversos grados de alteración en las estructuras olfatorias en las imágenes de resonancia magnética (RM). Debido a los bajos niveles de esteroides sexuales que los pacientes con SK tienen durante su adolescencia, los pacientes con hipogonadismo tienen una alta probabilidad de desarrollar osteoporosis y un alto riesgo de fracturas patológicas si no son tratados adecuadamente en fases precoces (densidad ósea y masa muscular reducidas). Otras alteraciones fenotípicas relacionadas con el SK son: alteraciones en las estructuras faciales de la línea media como agenesia dental, labio leporino y paladar hendido u ojival; enfermedades cardiacas congénitas; sincinesia bimanual (movimientos en espejo de las extremidades superiores); anomalías renales, como la agenesia unilateral; hipoacusia y ceguera para los colores. La base del diagnóstico es la clínica de retraso puberal atribuible al hipogonadismo junto con la constatación de la alteración hormonal del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. La confirmación de la alteración olfativa mediante las pruebas adecuadas distinguirá a los pacientes con SK de los que presenten un HH idiopático o normósmico. El nivel de gonadotropinas (FSH y LH) está en rango mínimo o por debajo de éste en los pacientes pospuberales con SK. Estos niveles son inapropiadamente bajos en relación con los bajos niveles de testosterona y estradiol que presentan. En la RM, los pacientes con SK presentan hipotálamo e hipófisis estructuralmente normales. Esta prueba es indispensable para excluir lesiones en estas áreas en pacientes con hipogonadismo y niveles bajos de gonadotropinas en sangre. En la literatura, aproximadamente el 75% de pacientes con SK presentan un sistema olfatorio anormal en la RM. El ecocardiograma es de utilidad en el screening de las enfermedades congénitas cardíacas. La ecografía renal permite descartar la agenesia renal unilateral, presente en una parte de los enfermos con KAL1. La terapia hormonal sustitutiva se usa para inducir la pubertad y, más tarde, la fertilidad. Todos los pacientes pospuberales con SK que no deseen tener hijos deben incluirse en protocolos de Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) con esteroides gonadales, en ausencia de contraindicaciones específicas. En la actualidad, no existe tratamiento para la anosmia de estos pacientes. Con el tratamiento hormonal, la feminización o virilización puberal se produce en casi todos los pacientes. La fertilidad puede obtenerse en la mayoría de los casos, aunque el criptorquidismo ya establecido tiene un pronóstico desfavorable en los varones. Hipótesis y objetivos Dada la extrema variabilidad en la penetrancia tanto del hipogonadismo como de la hiposmia, hay una alta discordancia entre los resultados fenotípicos reportados por los diferentes estudios poblacionales en pacientes con HH congénito (ya se trate de SK o de HHn). No se conoce cuál es la prevalencia de mutaciones en el genoma de estos pacientes en nuestra área ni cuáles son las que se presentan con mayor frecuencia. Las hipótesis fueron: 1. Existen pacientes con SK que presentan una anosmia bilateral completa, otros presentan hiposmia moderada o grave, más o menos simétrica, y otros pacientes presentan anosmia de un lado con olfacción relativamente conservada en el otro. Además, la alteración olfativa no afecta solamente a la capacidad de detección, sino que afecta también al reconocimiento e identificación de los olores. Por este motivo, algunos de los pacientes con HHn que, presuntamente, conservan su capacidad olfativa están en realidad afectados del SK. En estos pacientes, una correcta exploración olfatométrica pondrá al descubierto una hiposmia o una anosmia unilateral que puede haber pasado desapercibida y que modificará su diagnóstico, con las implicaciones que esto conlleva en cuanto a descartar las alteraciones asociadas al SK. 2. Existen diferencias fenotípicas y genotípicas entre los diferentes grupos de pacientes con HH: los que presentan un HHn y los que presentan un SK. 3. La correlación entre la imagen por RM de las estructuras olfatorias y el resultado en los test olfatométricos es menor que la referida en literatura. 4. Existen todavía genes vinculados con el SK por descubrir, así como mutaciones por describir en los genes ya descubiertos. 5. Los pacientes con una alteración congénita del olfato, como los que padecen SK, presentan una peor calidad de vida que los sujetos normósmicos. En base a ello, los OBJETIVOS del estudio eran: 1. Detectar las alteraciones olfativas infradiagnosticadas en los pacientes con HH. Dado que la exploración del sentido del olfato no se realiza sistemáticamente y que no existen herramientas de exploración del sentido del olfato universalmente válidas para toda la población, pensamos que las alteraciones olfativas se diagnostican por debajo de su prevalencia real. Evaluando olfatométricamente a todos los casos de HH, esperamos detectar las alteraciones olfativas que pueden haber pasado desapercibidas y, por tanto, han contribuido a infradiagnosticar el SK. 2. Tipificar fenotípica y genotípicamente a nuestra población de estudio. La evaluación clínica exhaustiva y general permitirá clasificar fenotípicamente a estos pacientes y, posiblemente, detectar alteraciones somáticas no diagnosticadas hasta el momento, que podrían representar riesgo para la salud. La búsqueda de posibles mutaciones en los genes identificados hasta el momento debe facilitar la puesta al día de la correlación entre fenotipo y genotipo entre los pacientes del área estudiada y comprobar si el porcentaje de casos con mutaciones en los genes conocidos relacionados con el SK se corresponde a lo publicado. 3. Comprobar cuál es la correlación entre los resulados olfatométricos y los hallazgos en la RM de estructuras olfatorias. 4. Colaborar en la descripción de nuevas mutaciones en los genes conocidos hasta el momento en relación al SK y al descubrimiento de nuevos genes implicados. 5. Comprobar si existe una disminución de la calidad de vida en los pacientes con SK y cuál es su relación con el hipogonadismo y con la alteración olfativa. Metodología Población del estudio Se reclutaron los pacientes de ambos sexos afectados por hipogonadismo hipogonadotrópico congénito e idiopático (es decir, sin causa tumoral que justifique el trastorno hipotalámico) que son controlados en el Servicio de Endocrinología del Hospital Clínic de Barcelona, en la Unidad de Endocrinología Ginecológica del Servicio de Ginecología del mismo centro y en el Servicio de Endocrinología del Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau de Barcelona, entre los años 2005 y 2009. Diseño del estudio Se diseñó un estudio descriptivo observacional de los datos anamnésicos y exploratorios y de los resultados de exploraciones complementarias y estudios de imagen y genéticos del grupo de pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito. Los objetivos fueron tipificar las anomalías fenotípicas que presentan nuestra cohorte de pacientes con SK y compararlas con la cohorte de pacientes con HHn y con la población general sana, así como describir las posibles mutaciones genéticas que presentan ambos grupos de pacientes con HH congénito. Para separar las dos cohortes según la presencia o ausencia de alteración olfativa se utilizó el test BAST-24, considerando los valores de normalidad estratificados para cada sexo y edad los utilizados en la validación del mismo, con un grupo de 120 voluntarios sanos. Variables medidas y aspectos valorados: 1. Anamnesis. Se interrogó a los pacientes sobre diferentes datos, en referencia a: alteraciones subjetivas del olfato, posibles factores etiológicos causantes de hipogonadismo, antecedentes personales y familiares de retardo puberal y de enfermedades que pueden afectar al olfato y motivo de la primera consulta. 2. Exploración física. Se procedió a una completa anamnesis de la sintomatología de la esfera otorrinolaringológica y a su exploración física para descartar patología obstructiva o inflamatoria que pudiera causar hiposmia; así como la presencia de potenciales malformaciones craneofaciales fenotípicamente asociadas al SK. Se descartó asimismo, mediante procedimientos sencillos de exploración física, la presencia de determinadas anomalías neurológicas que pueden presentarse asociadas a este síndrome. 3. Otras exploraciones. Comprendieron la endoscopia nasal, la olfatometría-gustometría subjetiva mediante el test BAST-24, rinomanometría anterior, rinometría acústica, medición del óxido nítrico nasal, realización de un prick-test con los aeroalergenos más comunes en la zona y audiometría tonal liminar. 4. Cifras plasmáticas de esteroides sexuales y gonadotropinas. Comprobación de las cifras plasmáticas de esteroides sexuales y gonadotropinas que definieron, en el momento del diagnóstico el cuadro de HH. 5. Pruebas de imagen. Se realizó TC de fosas nasales y senos paranasales para descartar patología obstructiva o inflamatoria de esta área que pudiera justificar la alteración olfativa. En la RM se realizó una valoración cualitativa y semicuantitativa (0=normalidad; 1=hipoplasia; 2=aplasia) de las estructuras olfatorias centrales (bulbos y surcos olfatorios cerebrales). Se realizó una ecografía renal, dada la alta prevalencia de malformaciones renales silentes en pacientes con este síndrome. 6. Test de calidad de vida. Se pasó un cuestionario genérico (SF-36) y uno sobre las alteraciones olfativas (test adaptado del Questionnaire of Olfactory Disorders [Frasnelli, 2003]). 7. Determinación de marcadores genéticos del SK. Se solicitó la participación de los pacientes para una extracción sanguínea y su posterior remisión a un laboratorio de referencia (Dr Catherine Dodé, Laboratoire de Biochimie-Génétique, Hôpital Cochin, Paris, Francia) en la detección de mutaciones en los genes aislados y reconocidos como causantes de las diferentes formas del SK. Resultados y conclusiones 1. Los pacientes con SK no tienen necesariamente la misma capacidad olfativa en ambas fosas nasales. Por este motivo, una exploración simultánea bilateral no los distingue de un HHn si solamente se afecta la olfacción de forma unilateral. Por otra parte, una capacidad de detección de los olores en valores normales no descarta la presencia de un SK, dado que la memoria de los olores y su identificación forzada pueden estar muy alterados incluso en estos casos. 2. En el subgrupo de pacientes con SK hemos hallado malformaciones de la cavidad oral, línea media facial y esqueléticas como pes cavus y pectus excavatum, hipoacusia de tipo neurosensorial, un síndrome de obesidad e hiperinsulinsmo y una malformación cardíaca congénita. En el subgrupo de pacientes con HHn no hemos hallado ninguna alteración fenotípica no-reproductiva. Se ha aislado mutaciones en los genes relacionados con el SK en el 30% de los pacientes estudiados. En el subgrupo de pacientes con SK se han aislado 7 mutaciones en los genes KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2 y GNRHR mientras que en el subgrupo con HHn no se ha detectado ninguna. 3. En los pacientes con HHn la correlación entre el olfato y la imagen de las estructuras olfatorias es alta, dado que todos presentan un resultado normal tanto en la olfatometría BAST-24 como en la resonancia magnética. La mayoría de los pacientes con SK tienen afectación bilateral (70%) y simétrica (55%) en la resonancia magnética de las estructuras olfatorias. Dado que no es así en todos los casos, la normalidad de la resonancia magnética no excluye el diagnóstico de SK. Cuando la olfatometría BAST-24 está alterada, la resonancia magnética muestra una hipoplasia o aplasia de los bulbos y surcos olfatorios, al menos en uno de los dos lados. Por tanto, la olfatometría es una técnica más sensible que la resonancia magnética para clasificar los pacientes con HH en normósmicos o SK. 4. La mutación R250W en FGFR1 fue descrita por primera vez en una de nuestras pacientes con SK. La diferenciación fenotípica entre pacientes con mutaciones monoalélicas y bialélicas en PROK2/PROKR2 se describió en un estudio que incluía uno de nuestros pacientes. La relación del gen SEMA3A con el SK se descubrió en un estudio que incluía una de nuestros pacientes con una mutación en este gen. Hace 10 años solamente se conocían 2 genes asociados al SK y en este momento son aproximadamente 20. Se confirma, por tanto, que se siguen descubriendo nuevos genes y nuevas mutaciones relacionados con el SK. 5. Los pacientes con SK tienen peor calidad de vida en relación a su percepción de salud que la población general (demostrada mediante el cuestionario SF-36) y peor calidad de vida en relación a su trastorno olfativo que la población normósmica (demostrada mediante el cuestionario QOD).