El objetivo de la presente Tesis Doctoral es la selección de nuevos compuestos cabezas de serie con actividad antiinflamatoria empleando una innovadora estrategia basada en la aplicación de la Topología molecular (TM), un método que, esencialmente, permite describir estructuras químicas de un modo matemático. Se han desarrollado numerosos modelos matemático-topológicos además de llevar a cabo diversos ensayos in vitro e in vivo, cuyos resultados han sido publicados en revistas especializadas. El Artículo 1 discute el desarrollo y elaboración de una ecuación predictiva dirigida a la identificación de nuevos compuestos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhibidores de la ciclooxigenasa (COX). Este modelo se aplicó al cribado virtual de la base de datos comercial Sigma-Aldrich, seleccionándose un total de 14 compuestos con potencial actividad antiinflamatoria. Cuatro de ellos (compuestos 5, 8, 9 y 14), mostraron además actividad in vivo, en un modelo de inflamación aguda en pata de ratón. Todos los compuestos fueron ensayados in vitro, a excepción de los insolubles en medios acuosos (compuestos 6, 10 y 12) y del compuesto 4 que ya estaba descrito como antiinflamatorio. A la concentración ensayada de 100 µM, ninguno de los productos fue citotóxico. Los compuestos 8 y 9, activos in vivo, también mostraron actividad in vitro al inhibir la producción de Prostaglandina E2 (PGE2) y de nitritos. A la vista de los resultados se decidió obtener nuevos modelos matemáticos que contemplaran la inhibición de otros mediadores proinflamatorios, tales como citocinas, factores de transcripción, enzimas, etc, implicados en general en procesos inflamatorios y en particular en la colitis ulcerosa. Así fue como se elaboró un segundo artículo (Artículo 2), centrado en la predicción de la actividad protectora frente a colitis ulcerosa (CU) mediante la inhibición del factor nuclear (NF)-κB. En este caso, se construyeron dos funciones discriminantes: la primera de ellas, diferencia compuestos inhibidores del NF-κB de aquellos que no lo eran, mientras que la segunda distingue compuestos activos e inactivos frente a la CU. Tras validar externamente los dos modelos, se llevó a cabo un cribado virtual en las bases de datos Microsource Pure Collection Natural Products (800 compuestos naturales) y Merck index (aproximadamente 12000 compuestos), seleccionándose finalmente un grupo de 28 compuestos para su posterior ensayo in vitro e in vivo. Por otra parte, la interleucina (IL)-6, es una citocina ampliamente presente en los tejidos y en el plasma de los enfermos que presentan inflamación crónica, en enfermedades tales como artritis, CU y también cáncer, lo que la convierte en una atractiva diana para el tratamiento de dichas enfermedades. Así pues, en el tercer artículo (Artículo 3), se construyó un modelo QSAR para predecir la inhibición de la IL-6. El modelo, que resultó estadísticamente significativo y demostró buena capacidad predictiva, se aplicó a los 28 potenciales agentes anticolíticos seleccionados en el Articulo 2, para determinar la inhibición de la IL-6. La actividad anti IL-6 de los compuestos: ácido Alizarin-3-metiliminodiacético (AMA), (+)-dibencil-L-tartrato (DLT), Calceína y Ro 41-0960, fue corroborada experimentalmente in vitro frente a dos líneas celulares (Caco-2 y RAW 264.7). El compuesto Ro 41-0960 resultó ser el más activo, al inhibir la producción de IL-6 en ambas líneas, obteniéndose valores de CI50 de 12 µM en las Caco-2 y 0,4 µM en los macrófagos RAW 264.7. Le sigue el compuesto DLT con una CI50 de 19 µM en ambas líneas. Por último, la Calceína inhibió la producción de IL-6 solo en las Caco-2, mientras que AMA resultó inactivo. El papel del factor de necrosis tumoral (TNF)-α y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en el desarrollo y cronicidad de la la CU, nos animó a desarrollar 4 modelos topológicos capaces de predecir la actividad inhibitoria frente a dichos mediadores (Artículo 4). En este caso, para construir los modelos se emplearon las técnicas estadísticas del análisis lineal discriminante (LDA) y análisis de regresión multi-lineal (MLRA). El cribado virtual estableció la actividad de los 4 compuestos descritos como inhibidores de IL-6. En esta ocasión, AMA redujo la producción de NO y TNF-α in vitro y cuando se administró por vía oral (50 mg/kg, dosis única) protegió a los animales de la CU aguda inducida por DSS. Como en el caso anterior, el compuesto más activo y claro candidato a cabeza de serie fue Ro 41-0960, inhibiendo la producción de NO, IL-1β y TNF-α in vitro y protegiendo a los animales colíticos, reduciendo el índice de actividad de la enfermedad (IAE) más del 50%, lo que claramente demuestra el efecto protector del compuesto frente a la CU.   El conjunto de los resultados de los cuatro artículos, apoya la estrategia de cribado virtual basado en la TM que se ha seguido, centrándola en la identificación de moléculas inhibidoras de diferentes mediadores proinflamatorios, como COX, iNOS, IL-6, IL-1β, TNF-α y NF-κB, que pudiesen actuar como agentes terapéuticos frente a CU. Profundizar en las características farmacológicas de los compuestos seleccionados es un objetivo que queda fuera de la presente Tesis Doctoral, aunque los diferentes y preliminares ensayos in vitro e in vivo realizados, han corroborado la predicción hecha por TM, lo que demuestra su validez como una herramienta efectiva para el diseño y descubrimiento de nuevos compuestos cabezas de serie.