OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA SINOVITIS EN PACIENTES AFECTOS DE HEMOFILIA: SINOVIORTESIS TESIS DOCTORAL Presentada por: María Magdalena Querol Giner Dirigida por los profesores: Dr. D. Antonio Iradi Casal Dra. Dª Sofía Pérez Alenda Dr. D. Felipe Querol Fuentes Valencia, 2016 INTRODUCCIÓN: La hemofilia es una enfermedad de carácter genético ligada al cromosoma X, esto representa su transmisión por parte de la mujer y su padecimiento en el hombre. Es una alteración de la fisiología de la hemostasia y consiste en una deficiencia de factores de la coagulación que se expresa con trastornos hemorrágicos, que afectan principalmente a las articulaciones sinoviales y provocan inicialmente sinovitis y alteración del cartílago, para dar lugar a la artropatía hemofílica. En el paciente hemofílico, uno de los tratamientos de primera opción en la sinovitis es la sinoviortesis con radionúclidos. La sinoviortesis es un procedimiento clínico de cirugía menor (por su componente agresivo con necesidades de asepsia extrema) que consiste en la infiltración/introducción de un radionúclido en la cavidad articular con el objetivo de regresar la hiperemia sinovial, reducir la infiltración articular, disminuir la hipertrofia y esclerosar los vasos del plexo subsinovial. Los beneficios presumibles de la sinoviortesis son: disminución de la inflamación sinovial (en un plazo entre 2 y 6 meses), disminución del dolor y reducción de la frecuencia hemorrágica. Sus posibles efectos no deseados pueden ser: artritis por defecto de técnica o en pacientes con inmunodepresión; disminución de movilidad articular; radiodermitis, radionecrosis, escaras y fístulas; riesgo de irradiación gonadal en edad fértil y alteraciones radiobiológicas, como mutaciones genéticas insignificantes y cambios cromosómicos transitorios en células periféricas. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: En la población hemofílica, la sinoviortesis es una opción terapéutica que actúa sobre la disminución de la frecuencia hemorrágica y puede influir positivamente sobre el proceso degenerativo articular. Y los objetivos consisten en: 1) Objetivar la prevalencia de la sinovitis en los pacientes hemofílicos de la Comunidad Valenciana, controlados por la Unidad de Hemostasia y Trombosis. 2) Determinar que problemas constituyen el principal motivo de atención en la consulta clínica de hemofilia. 3) Evaluar la eficacia de la sinoviortesis respecto a la frecuencia hemorrágica en el paciente con hemofilia. 4) Determinar el efecto de la sinoviortesis en relación con la progresión de la artropatía en los pacientes con hemofilia. 5) Evaluar la metodología exploratoria clínica y radiológica mediante las puntuaciones (scores) de Gilbert y Pettersson. MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio se ha llevado a cabo en la Unidad de Hemostasia y Trombosis (UHT) del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Este centro está designado oficialmente por la World Federation of Haemophilia (WFH) como “Centro Internacional de Entrenamiento en Hemofilia” y es, además, centro de referencia asistencial de la Comunidad Valenciana. En cuanto a los aspectos ético-legales, se cumple la Ley Orgánica de Protección de Datos 15/99 y el estudio fue autorizado por la Comisión de Investigación del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe y el Comité Ético de Investigación Biomédica del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Diseño del estudio: Es un retrospectivo en el que se recogen los datos de los procedimientos de sinoviortesis realizados en el período entre septiembre de 2004 hasta julio de 2015 y los datos de las visitas clínicas realizadas en el período de agosto de 2014 a julio de 2015. Criterios de inclusión: Pacientes afectos de hemofilia que reciben asistencia y control regular en la UHT del Hospital Universitario y Politécnico La FE de Valencia y a los que se ha realizado procedimientos de SINOVIORTESIS y/o visita clínica en los períodos señalados. Criterios de exclusión: Pacientes que no han recibido atención médica o no han sido controlados en la UHT en el periodo de 2009 a 2015 (pacientes considerados “no activos” en el censo correspondiente a 2015). La indicación de sinoviortesis es la confirmación de sinovitis crónica por clínica e imagen y/o constancia de hemartros (2-3 hemartros/articulación/año) pese a la terapia sustitutiva de factor. Previo al proceso, sistemáticamente se obtiene una imagen ecográfica de la articulación problema que determina la presencia de la alteración estructural, hipertrofia sinovial y la presencia del derrame. El procedimiento de sinoviortesis consta de los siguiente pasos: 1) Terapia sustitutiva factor (prescrita por el hematólogo de la UHT); 2) preparar el campo (asepsia); 3) localización de la vía de entrada mediante escopia; 4) artrocentesis (si hay derrame); 5) infiltración de contraste (para confirmación de difusión intraarticular); 6) infiltración del radionúclido (Renio-186 en codo – tobillo – hombro e Itrio-90 en rodilla); 7) infiltración de corticoide al tiempo que se retira la aguja (para evitar radionecrosis cutánea); 8) compresión durante 2 minutos sobre vía de acceso; 9) vendaje compresivo e inmovilización de la articulación; 10) pautas de fisioterapia. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: En fecha 31 de diciembre de 2015, el número de pacientes censados en la Unidad de Hemostasia y Trombosis del Hospital Universitario La Fe (Unidad de Referencia en el tratamiento de la Hemofilia, en la Comunidad Valenciana era de 425, 388 Hemofilia A (91.29%) y 37 Hemofilia B (8.70%). El número de pacientes atendidos en el período observacional de agosto 2014 a julio 2015 ha sido de 125 pacientes, de los cuales 117 eran hemofilia A grave (95,2% del censo). El porcentaje de atención derivada de las visitas programadas y episodios agudos, es objetiva y significativamente superior en el caso de la hemofilia grave. Coincidimos en esta afirmación con la reflejada en el estudio de la hemofilia en España de Aznar et al 2009, es decir, la morbilidad de la hemofilia afecta principalmente a la hemofilia grave. Se realizaron 565 visitas, para la atención global de los 125 pacientes. 403 visitas fueron derivadas de problemas musculoesqueléticos, a pesar de que de los 125 pacientes atendidos un total de 114 pacientes estaban en modalidad de “profilaxis” y sólo 11 se aplicaban factor tras la aparición de un problema hemorrágico (terapéutica “a demanda”). Coincidimos en la afirmación del estudio de Aznar et al 2009 respecto a la presencia de hemartros en pacientes con hemofilia en profilaxis. La profilaxis disminuye la frecuencia hemorrágica, pero las actividades de la vida diaria llevan implícito posibles accidentes traumáticos, que requieren atención clínica de urgencia (que incluye incrementar las dosis de factor) y control evolutivo (3-4 visitas) hasta la resolución del problema, aspecto que también fue señalado por Querol y Pérez-Alenda en 2013. Esto justifica el importante número de visitas (403) derivadas de problemas musculoesqueléticos. En esta línea, Valentino et al, en 2009, en un trabajo experimental con ratones, consignan que la profilaxis reduce la hemartrosis, pero no previene completamente la sinovitis y la secuela de sangrado induce el daño articular. Respecto a la prevalencia de la sinovitis, de los 125 pacientes atendidos, 62 pacientes (49,6%) presentaban signos/síntomas clínico-ecográficos de sinovitis. Respecto a la artropatía hemofílica, aparecieron signos clínicos y/o radiográficos en 88 pacientes (70,4%) de los 125 atendidos. La artropatía hemofílica está presente en la hemofilia grave. En nuestro estudio, observamos que el nivel de artropatía aumenta a medida que aumenta el rango de edad y hay una correlación clínico/radiológica entre los scores de Gilbert y Pettersson de r = 0,85 (correlación muy alta) estadísticamente significativa (p<0,001) que avala el diagnóstico artropatía mediante dichas pruebas. No hemos encontrado trabajos que estudien estos dos aspectos. El número total de procedimientos de sinoviortesis realizadas en pacientes hemofílicos, en el periodo desde septiembre 2004 hasta junio de 2015, fue de 179 en 74 pacientes. Los procedimientos se realizaron en 55 codos, 90 rodillas y 33 tobillos; un paciente requirió sinoviortesis en hombro. La práctica totalidad de la bibliografía revisada coincide en la eficacia de la sinoviortesis para disminuir la frecuencia de hemartros. Nuestros resultados coinciden con este aspecto: El número global de episodios pre-intervención de sinoviortesis fue de 568 hemorragias articulares (media 3,37) versus 168 post-intervención (media 0.97), una disminución de la frecuencia hemorrágica con una significación estadística p<0.001. Respecto a determinar la relación existente entre la sinoviortesis y la artropatía hemofílica, no hemos encontrado trabajos que estudien esta relación. A pesar de nuestra hipótesis inicial, en nuestros resultados no se encontraron diferencias significativas en los niveles de artropatía clínico-radiológica (puntuaciones globales de Gilbert y Pettersson), es decir, el progreso de la artropatía una vez iniciada lo marca la edad del sujeto. CONCLUSIONES: 1) En la Comunidad Valenciana la sinovitis constituye una lesión frecuente en la población de pacientes adultos afectos de hemofilia grave. 2) Los problemas musculoesqueléticos constituyen el principal motivo de atención terapéutica en la consulta de hemofilia. 3) La sinoviortesis es la opción terapéutica de elección en el tratamiento de la sinovitis que cursa con incremento de la hemartrosis y reduce significativamente los episodios hemorrágicos intraarticulares del paciente con hemofilia. 4) La sinoviortesis no influye en la progresión de la artropatía hemofílica. 5) La valoración clínica de Gilbert y la valoración radiológica de Pettersson constituyen dos herramientas válidas para el diagnóstico de la artropatía hemofílica. 6) La artropatía hemofílica está presente de forma significativa en los pacientes adultos de la Comunidad Valenciana afectos de hemofilia grave.