ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO-FARMACODINÁMICO POBLACIONAL DE UN NUEVO FÁRMACO DE ORIGEN MARINO EN PACIENTES CON CÁNCER Uno de los mayores retos al analizar la eficacia y la seguridad de un nuevo fármaco en oncología es la gran variabilidad en la respuesta al tratamiento. Asimismo, la variabilidad en la farmacocinética y en farmacodinamia hace que pacientes no necesariamente alcancen la misma respuesta. Por tanto, es necesario conocer y explicar las distintas fuentes de variabilidad en la respuesta farmacológica para alcanzar una utilización óptima del fármaco. El nuevo fármaco objeto de la de Tesis Doctoral, es un agente antineoplásico en desarrollo clínico, aislado de un molusco marino y cuya principal toxicidad inducida en pacientes con cáncer es la elevación de las transaminasas. La integración de la información PK de los estudios de fase I y fase II de NF analizados por medio de metodología poblacional demostró que NF se elimina linealmente desde el plasma y es proporcional a la dosis en todo el rango de dosis evaluado. El modelo farmacocinético desarrollado supera las limitaciones de análisis previos y permite una correcta estimación de la fase de eliminación terminal. Como consecuencia, la caracterización farmacocinética incluyó una distribución amplia entre tejidos y una semivida de eliminación superior a las 130 h. Las covariables clínicas evaluadas no resultaron predictoras del comportamiento PK en los pacientes. Finalmente, el modelo desarrollado fue evaluado satisfactoriamente y permitió simular los niveles plasmáticos de NF. Aunque el mecanismo exacto que induce toxicidad no ha sido completamente caracterizado, el fármaco es considerado intrínsecamente hepatotóxico. Como consecuencia, la liberación de las enzimas hepáticas desde el hepatocito al plasma se utilizó como un biomarcador de daño hepático inducido por la acción farmacológica. El modelo PK/PD desarrollado describe de forma adecuada la elevación transitoria y reversible de la ALT en el plasma tras la administración i.v del fármaco en pacientes oncológicos. El modelo también explica el fenómeno de tolerancia después de múltiples dosis y permite distinguir dos poblaciones de acuerdo a su respuesta farmacológica. La presencia de metástasis en el hígado está asociada con una ALT basal un 20% mayor con respecto a aquellos pacientes sin metástasis hepáticas. La variabilidad entre pacientes de los parámetros de modelo PK/PD es de moderada a alta, pero similar a la observada con otros agentes empleados en oncología. La evolución temporal de la elevación de ALT después de una infusión i.v de NF depende de la dosis administrada y de la frecuencia de administración, pero no de la duración de la infusión. La incidencia de elevación severa de ALT asociada al régimen de dosificación empleada en estudios de fase II (0.65 mg/m2 semanales en infusión de 1 h) es del 19%. De acuerdo a la elevación de ALT transitoria, el régimen de dosificación recomendado para los estudios de fase II es el óptimo entre los regímenes evaluados.