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Coordenadas de reacción enzimáticas. Desarrollo de métodos y aplicaciones.

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22 - Física
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Coordenadas de reacción enzimáticas. Desarrollo de métodos y aplicaciones.

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dc.contributor.advisor	Tuñón, Iñaki
dc.contributor.author	Zinovjevs, Kirils
dc.contributor.other	Departament de Química Física	es_ES
dc.date.accessioned	2017-05-23T12:14:54Z
dc.date.available	2017-05-24T04:45:06Z
dc.date.issued	2017	es_ES
dc.date.submitted	25-05-2017	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/58600
dc.description.abstract	Es difícil sobrestimar la importancia que tiene la comprensión de los procesos bioquímicos a nivel molecular. Muchos de estos procesos ocurren con ayuda de enzimas -- biopolímeros complejos que funcionan como catalizadores de alguna reacción química específica. Los grandes avances científicos del siglo XX, tales como la espectroscopia de los rayos X, permitieron descubrir la estructura de una plétora de enzimas con resolución atómica y por lo tanto abrieron el camino al estudio de los procesos enzimáticos con métodos de simulación. Hoy en día las simulaciones se han convertido en una herramienta imprescindible para la comprensión de los mecanismos de las reacciones enzimáticas y la interpretación de los datos experimentales. Sin embargo, aún existen muchos casos difíciles de abordar con los procedimientos computacionales existentes. Las reacciones enzimáticas implican muchos grados de libertad, especialmente en los procesos de varios pasos. En este caso varios mecanismos de reacción son posibles, con diferentes estados de transición y energías de activación. Hoy en día, el análisis de este tipo de situaciones requiere de un esfuerzo computacional considerable, así como el uso de la intuición química. Por lo tanto, resulta necesario desarrollar procedimientos automatizados para la determinación de los mecanismos de reacciones enzimáticas y la identificación de los estados de transición correspondientes. Esa información es imprescindible para el diseño de nuevos fármacos. Un problema fundamental en este campo es la falta del consenso sobre la importancia de los movimientos de la enzima para su eficiencia catalítica. La suposición común es que la velocidad de reacción se puede determinar a partir de la probabilidad del sistema de llegar al estado de transición con ayuda de las fluctuaciones térmicas. Sin embargo, algunas hipótesis e interpretaciones de datos experimentales sugieren la existencia de movimientos específicos que ``empujan'' al sustrato, facilitando la reacción. Por ello es necesario un procedimiento riguroso para estimar cuantitativamente la importancia de los llamados “efectos dinámicos”. La presente tesis se dirige a abordar los problemas mencionados. En los capítulos 2 y 3 se presenta una combinación del método de la cuerda con una variable colectiva del camino, demostrando su utilidad para el estudio de las reacciones que ocurren en varios pasos y que pueden seguir caminos de reacción diferentes. La aplicación de esta metodología resultó en estudios exitosos de varios procesos enzimáticos y una serie de publicaciones en revistas de alto índice de impacto. En el capítulo 4 se presenta el método de optimización HTS (siglas de Estado de Transición Hiperplanar, en inglés); que supone una contribución notable al campo de la teoría de velocidades de reacciones químicas, permitiendo la aplicación directa de la versión variacional de la Teoría del Estado de Transición (TST, en sus siglas en inglés) a sistemas prácticos. La potencia del método se ha demostrado aplicándolo a dos procesos complejos -- la reacción catalizada por Isocorismato-Piruvato Liasa y la disociación del cloruro de sodio en el agua. Finalmente, la combinación del método HTS con el repesado del conjunto estadístico, presentada en el capítulo 5, permitió conseguir una estimación numérica de los límites de aplicabilidad de la TST en la catálisis enzimática. Los resultados obtenidos para la Dihidrofolato Reductasa humana indican claramente que los efectos dinámicos y por lo tanto las desviaciones del equilibrio estadístico en el estado de transición tienen un impacto despreciable en la velocidad de reacción. Así, podemos concluir que la TST es una teoría adecuada para tratar los procesos enzimáticos.	es_ES
dc.format.extent	238 p.	es_ES
dc.language.iso	en	es_ES
dc.subject	enzimas	es_ES
dc.subject	catálisis	es_ES
dc.subject	química teórica	es_ES
dc.subject	energía libre	es_ES
dc.subject	dinámica molecular	es_ES
dc.subject	coordenada de reacción	es_ES
dc.title	Coordenadas de reacción enzimáticas. Desarrollo de métodos y aplicaciones.	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::FÍSICA::Química física::Catálisis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::QUÍMICA::Bioquímica ::Enzimologia	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::MATEMÁTICAS::Ciencia de los ordenadores::Simulación	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::QUÍMICA::Química física	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES