TESIS DOCTORAL: INFLAMACIÓN Y POLINEUROPATÍA EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2. Antonia Pilar Ascaso Pechuán Dirigida por: Dr. Juan F. Ascaso Gimilio y Dr. José T. Real Collado Departament de Medicina –Universitat de Valencia INTRODUCCIÓN La neuropatía diabética o disfunción de los nervios periféricos en personas con diabetes después de la exclusión de otras causas, es probablemente la complicación diabética más frecuente y habitualmente infradiagnosticada, que conlleva alta morbi-mortalidad. Los mecanismos fisiopatológicos de la neuropatía no son del todo conocidos, distintas teorías relacionan factores metabólicos (hiperglucemia crónica y tiempo de evolución), vasculares y alteraciones en los mecanismos de la reparación nerviosa. Existen factores clásicos: Relación entre hiperglucemia y alteraciones que conducen a lesión de los nervios periféricos (acúmulo de sorbitol, mioinositol, déficit de síntesis proteica, productos finales de glicación avanzada y estrés oxidativo). El factor vascular, está también relacionado con algunas lesiones nerviosas a través de la microangiopatía. El endotelio vascular es un órgano muy activo con múltiples funciones vasoactivas y hormonales, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, factores quimio-atrayentes, moléculas de adhesión celular y receptores de membrana esto nos explica que la disfunción endotelial tenga relevancia en las complicaciones vasculares en la diabetes y a su vez pudiera tener un papel relevante en la fisiopatogenia de la polineuropatía diabética (PND). Es necesario conocer nuevos factores que se asocien con la patogenia de la PND, a fin de facilitar su prevención y tratamiento. Entre estos factores se pueden encontrarse las quimioquinas, que forman una familia de citoquinas quimioatractivas que tras la unión a sus receptores son capaces de controlar la migración y residencia de todas las células inmunes, e intervienen en muy diversas funciones inmunes y no inmunes. Las quimioquinas CXCL4, CXCL9, CXCL10 y CXCL11, actúan a través del receptor CXCR3, tienen actividad angiostática, es decir, capacidad de bloquear la formación de nuevos vasos y actividad inflamatoria. Sin embargo, el papel del receptor CXCR3 y sus ligandos (CXCL10, CXCL9, CXCL11) en la neuropatía de la diabetes no ha sido explorado y puede tener un papel importante en el desarrollo de las lesiones neuropáticas. HIPÓTESIS DE TRABAJO Con las premisas antes comentadas, y no teniendo datos previos, nos planteamos la siguiente hipótesis de trabajo: Los pacientes diabéticos tipo 2 con neuropatía periférica diabética (NPD) deben tener un aumento de quimioquinas (CXCL10, CXCL9, CXCL11) relacionadas con la vía de activación de la inflamación (NFkB) y la angiogénesis. El objetivo principal es estudiar la asociación de diferentes factores inflamatorios CXCL10/IP-10, CXCL9/MIG, CXCL11/I-TAC con la presencia de neuropatía periférica en una cohorte de pacientes con diabetes tipo 2. SUJETOS Y MÉTODOS Estudio preliminar de casos/controles. Casos a los diabéticos con polineuropatía diabética (PND) y controles a diabéticos sin PND. Apareados por edad, parámetros antropométricos, control y tiempo de evolución de la diabetes. Sujetos: 70 sujetos diabéticos, 35 con PND y 35 sin PND con similar edad, distribución de género, control glucémico y función renal. Estudio de la neuropatía periférica con monofilamento y los criterios establecidos por ADA. Parámetros bioquímicos: habituales en el estudio de diabetes y neuropatía. Niveles de las quimioquinas circulantes CXCL9, CXCL10, CXCL11 en plasma (kits ELISA Duoset, Abingdon, Reino Unido). Aprobación del Comité de Ética e Investigación Clínica del Hospital Clínic Universitari de València en fecha 25 de febrero de 2016. RESULTADOS No hubo diferencias significativas entre los principales parámetros de control de la diabetes, tiempo de evolución de la misma y filtrado glomerular, por lo que tratamos a hombres y mujeres como un grupo único, como habíamos previsto en el diseño. Al comparar sujetos con y sin PND No hubo diferencias significativas en edad, años de evolución de la diabetes, índice de masa corporal, perímetro de cintura, presión arterial sistólica y diastólica. Por lo que consideramos que ambos grupos fueron comparables, para estudiar los factores asociados a neuropatía. Quimioquinas CXCL9, CXCL10 y CXCL11 AL comparar los diabéticos con sujetos sanos (no diabéticos) encontramos diferencias estadísticamente significativas (p 0,01) entre ambos grupos, con valores superiores de CXCL9 y CXCL11 en el grupo de sujetos diabéticos. No diferencias en los valores de CXCL10. El objetivo de esta tesis, la relación de estas quimioquinas (CXCL9, CXCL10, CXCL11) entre los sujetos diabéticos con y sin PND (estudio con monofilamento). Encontramos diferencias significativas entre grupos para CXCL10 57,6±38,3 pg/mL en PND y 38,1±33,4 pg/mL en el grupo sin PND, p 0,034. Para CXCL9 (excluyendo datos extremos) 188,1±72,7 en PND y 150,4±83,6 pg/mL sin PND, p 0,06. No hubo diferencias significativas al agruparlos por las escalas NDS y NSS. CONCLUSIONES En la diabetes mellitus tipo 2 1. La polineuropatía diabética se relaciona con un aumento significativo de la quimioquina CXCL10. Cuando suprimimos los valores extremos la quimioquina CXCL9 aumenta en los sujetos con polineuropatía sin alcanzar valor estadísticamente significativo. Por lo que el papel inflamatorio y angiostático de estas quimioquinas puede ser relevante en el desarrollo de la lesión neuropática. 2. En nuestro estudio los valores de las quimioquinas CXCL10, CXCL9 y CXCL11 ligandos del receptor CXCR3 no se relacionaron con la gravedad de la polineuropatía diabética medida por las escalas NDS y NSS. Se confirma la HIPOTESIS 0 que la quimioquina CXCL10 está relacionada con la neuropatía en la diabetes tipo 2.   Fortalezas. Se trata de un trabajo preliminar que abre diferentes vías de investigación: confirmar estos datos con un amplio número de sujetos; conocer si estas quimioquinas están relacionadas con la etiopatogenia de la PND; estudiar polimorfismos del receptor CXCR3 y su relación con la diabetes y PND. Debilidades. El trabajo ha sido realizado con un pequeño número de sujetos, y con aceptable control diabético, no hay neuropatía clínicamente grave en un número elevado de sujetos lo que podría explicar la falta de correlación entre la gravedad de la neuropatía y los niveles de quimioquinas.