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Mecanismo molecular del proceso de ubicuitinación mediado por el complejo laforina-malina

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Mecanismo molecular del proceso de ubicuitinación mediado por el complejo laforina-malina

dc.contributor.advisor	Sanz Bigorra, Pascual
dc.contributor.advisor	Romá Mateo, Carlos
dc.contributor.author	Sánchez Martín, Pablo
dc.contributor.other	Departament de Bioquímica i Biologia Molecular	es_ES
dc.date.accessioned	2017-06-15T06:50:56Z
dc.date.available	2017-06-16T04:45:06Z
dc.date.issued	2017	es_ES
dc.date.submitted	09-06-2017	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/59125
dc.description.abstract	La enfermedad de Lafora es un tipo de epilepsia mioclónica progresiva de herencia autosómica recesiva causada por la mutación de uno de los siguientes genes: EPM2A, que codifica para la fosfatasa de especificidad dual laforina, y EPM2B, que codifica para la E3 ubicuitina ligasa malina. Ambas proteínas participan en las mismas rutas fisiológicas a través de la formación de un complejo funcional en el que laforina recluta de manera específica sustratos para que sean ubicuitinados por malina. Sin embargo, muchos aspectos relativos al funcionamiento de este complejo están aún por definir. En el presente trabajo, hemos analizado el mecanismo de dimerización de laforina, descubriendo que la cisteína 329 juega un papel fundamental en el proceso de dimerización, ya que su mutación da lugar a una forma exclusivamente monomérica que mantiene la capacidad catalítica y la capacidad de formar un complejo funcional con malina. Por otro lado, hemos definido que el complejo laforina-malina emplea a la enzima conjugadora de ubicuitina UBE2N para promover la ubicuitinación de sus sustratos con cadenas unidas en K63. El adaptador de la autofagia selectiva p62 también interacciona con el complejo laforina-malina, estimulando su capacidad de ubicuitinación y siendo ubicuitinado él mismo en el proceso. Todos ellos colocalizan en regiones donde está teniendo lugar la autofagia. Además, el complejo laforina-malina participa en la regulación de este proceso uniendo al núcleo central beclina1-Vps34-Vps15, promoviendo su ubicuitinación, así como la de reguladores posteriores como Atg14L y UVRAG. El complejo laforina-malina está regulado por componentes de la maquinaria de autofagia, como Bcl-2, que inhibe su capacidad de ubicuitinación, o TRAF6, que promueve la ubicuitinación de laforina. Sin embargo, el complejo laforina-malina no se recluta a la mitocondria para su degradación por autofagia ni en condiciones normales ni tras producirse daño mitocondrial. Del mismo modo, la migración de parkina a la mitocondria para inducir su degradación no está afectada ni en ausencia ni en sobreexpresión de laforina y malina. En conjunto, hemos definido algunos aspectos relevantes respecto al mecanismo por el que actúan laforina y malina, y por tanto mejorado nuestra comprensión sobre cómo pueda estar causada la patología.	es_ES
dc.format.extent	136 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	biología molecular	es_ES
dc.subject	fosfatasas	es_ES
dc.subject	ubicuitina	es_ES
dc.subject	autofagia	es_ES
dc.subject	Lafora	es_ES
dc.subject	mitofagia	es_ES
dc.title	Mecanismo molecular del proceso de ubicuitinación mediado por el complejo laforina-malina	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES