RESUMEN TESIS DOCTORAL TITULO: “Evaluación de los niveles plasmáticos de hepcidina en pacientes con anemia ferropénica y cáncer colorectal.” AUTOR: María Vila Montañés INTRODUCCIÓN El objetivo general de este trabajo fue determinar los niveles plasmáticos de hepcidina y su posible relación con el tratamiento con hierro intravenoso. El hierro es una terapia clave en el manejo de la anemia preoperatoria en los pacientes con cáncer colorectal. La anemia preoperatoria es una entidad prevalente en los pacientes con cáncer de colon, especialmente en los que están pendientes de intervención quirúrgica. Sus efectos nocivos han sido estudiados y actualmente se considera factor de riesgo de morbilidad para los pacientes quirúrgicos (aumento estancia hospitalaria, peor pronóstico global, relación con disfunción orgánica, etc), además de considerarse un factor de riesgo independiente para la transfusión sanguínea alogénica periquirúrgica. Los efectos perjudiciales de la transfusión y el exceso de su indicación en clínica, son ampliamente conocidos. En los pacientes con cáncer de colon, se suman los efectos derivados de una alteración de la inmunidad y son muchos los estudios que relacionan la transfusión sanguínea con un peor pronóstico oncológico y aumento de recidiva tumoral. La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera imperativo para los profesionales médicos que participan en el abordaje multidisciplinar del cáncer de colon optimizar las cifras de hemoglobina previas a la intervención quirúrgica programada, evitando la transfusión innecesaria de componentes sanguíneos, con objetivo de mejorar pronóstico global de estos pacientes. Numerosas sociedades científicas recomiendan la utilización de hierro en aquellos pacientes que presenten un déficit de hierro absoluto o funcional, convirtiéndose esta terapia en práctica clínica habitual en nuestro medio. La hepcidina, desde su descubrimiento hace algo más de una década, es la hormona principal de la regulación de la homeostasis del hierro. La hepcidina ejerce un mecanismo de regulación al alza (up-regulation) en respuesta a los niveles séricos de hierro, es decir, presenta un mecanismo de regulación por su propio sustrato, el hierro. La síntesis y secreción de hepcidina está inducida por un aumento de los niveles plasmáticos de hierro. Éste es el componente fundamental en la eritropoyesis, y para ella se necesitan diariamente de 20-25 mg de hierro. El 99 % del total proviene del reciclado de la Hb en las células del sistema reticulo-endotelial. La absorción intestinal aporta el 1% restante, además de compensar las pérdidas diarias que se producen por las heces y orina (eliminación renal). En un adulto sano, el hierro plasmático se mantiene en un rango muy estrecho, entre 10-30 mM. Pequeñas modificaciones en dicho rango, pueden causar alteraciones clínicas importantes en relación con el trastorno de la homeostasis del hierro. En la anemia asociada al cáncer colo-rectal, pueden aparecer dos fenómenos fundamentales que alteran la absorción y utilización de los depósitos orgánicos de hierro. Primero, la disminución del hierro sérico producido por un aumento de las pérdidas (hemorragia aguda o crónica producida por el propio tumor), que no es compensado con un incremento de la absorción de hierro a nivel intestinal. Este caso, se define como déficit absoluto de hierro. Segundo, la disminución de hierro disponible para la eritropoyesis, producido por un alteración en la regulación de la homeostasis del hierro secundario a enfermedad inflamatoria crónica. Este caso se define como déficit funcional de hierro. La hepcidina parece ser la responsable de este fenómeno, ya que su síntesis está aumentada en relación a determinados marcadores de inflamación como IL-6 y TNF-alfa. Estos marcadores aparecen elevados en determinadas enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunes y en el cáncer. El interés por profundizar en los conocimientos sobre el comportamiento de la hepcidina en relación al hierro radica en el descubrimiento de fármacos que actuan como agonistas o antagonistas de esta hormona y que constituyen el tratamiento etiológico de las enfermedades que implican alteraciones, tanto por defecto como por exceso, del metabolismo del hierro. MATERIAL Y MÉTODOS El proyecto fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación del Hospital Universitario y Politécnico la Fe de Valencia. El estudio fue calificado por la AEMPS como estudio postautorización de seguimiento prospectivo (EPA-SP), y a continuación obtuvo el permiso por la autoridad competente de la Comunidad Autónoma, el Comité Autonómico Estudios Post-Autorización Observacionales (CAEPO). Se realizó un estudio prospectivo, observacional en pacientes afectos de neoplasia colorectal y diagnosticados en el preoperatorio de anemia. La anemia se definirá según los parámetros diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud (Hb < 13 gr/dl en varones/ Hb < 12 gr/dl en mujeres). Todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y presentaban anemia previamente definida, y tras firmar el consentimiento informado, fueron tratados con una dosis de hierro intravenoso carboximaltosa (Ferinject 1000mg/intravenoso) de forma ambulatoria, previamente a la intervención quirúrgica. Se realizó una determinación basal de la hepcidina y otra 72 horas después de la administración de hierro parenteral. Se recogieron, además, los parámetros de diagnóstico de metabolismo de hierro (ferritina, hierro sérico, índice de saturación de transferrina); hemoglobina;proteína C reactiva y tasa transfusional periquirúrgica. La determinación plasmática de la hepcidina fue realizada mediante la técnica de inmunoanálisis competitiva ELISA DRG Hepcidin Prohormone 52-58. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Todos los pacientes incluidos en el estudio presentaron una elevación estadísticamente significativa en los valores plasmáticos de hepcidina al comparar los niveles anteriores y posteriores a la administración de hierro carboximaltosa iv. Al analizar los resultados de los niveles de hepcidina basal, éstos fueron menores que los resultados obtenidos por trabajos relevantes realizados en poblaciones sanas. Por tanto en los pacientes con neoplasia de colon y anemia predomina el componente de déficit absoluto de hierro (sobre posible déficit funcional) , siendo los valores de hepcidina menores que en población sana; aun en los casos en los que coexisten proceso inflamatorio. La ferritina presenta un comportamiento muy similar a la hepcidina en relación a la administración del hierro iv; tal y como sugerían recientes publicaciones. Los pacientes tratados con hierro carboximaltosa presentaron un incremento significativo en las cifras de Hb preoperatoria en comparación a la Hb previa.Los días transcurridos desde la administración del hierro iv hasta la cirugía no presentaron relación estadísticamente significativa, aunque es necesario estudios con n mayor para aclarar este punto. CONCLUSIONES Los valores plasmáticos de hepcidina aumentan tras la administración de hierro carboximaltosa 1000mg para tratamiento de la anemia ferropénica preoperatoria en pacientes afectos de cáncer colorectal. La administración de hierro carboximaltosa 1000mg/iv produce un incremento de la hemoglobina en pacientes con anemia ferropénica y cáncer de colon. La ferritina presenta un comportamiento muy similar a la hepcidina en cuanto a la respuesta a la administración de hierro carboximaltosa. El tiempo transcurrido desde la administración hierro carboximaltosa no se relacionaron con mayor incremento de la Hb. Los pacientes con PCR > 5 no presentaron valores más altos en la determinación basal de la hepcidina.