INTRODUCCIÓN La colecistitis aguda gangrenosa es considerada un verdadero reto para el cirujano general, no ya solo por la dificultad diagnóstica de la misma, sino por la necesidad de un tratamiento rápido y agresivo, por lo que en muchas ocasiones está asociado a una mayor morbilidad y mortalidad perioperatoria. La colecistitis gangrenosa es una evolución de la colecistitis aguda y suele observarse cuando se produce un retraso en el diagnóstico desde el inicio de los síntomas. El aumento de la tensión de la pared vesicular secundario a la obstrucción persistente del conducto cístico acarrea una lesión en el epitelio debido a la insuficiencia vascular subyacente. Estos cambios son los causantes de la forma gangrenosa de la colecistitis, derivando en una evolución rápida del cuadro. Las membranas celulares del epitelio dañado liberan fosfolipasas que inician la intensa reacción inflamatoria. La inflamación y la isquemia de la pared vesicular muestran un empeoramiento progresivo como resultado de la insuficiencia venosa con la edad, lo que aumenta el riesgo de necrosis y perforación. La mortalidad puede ascender al 30%, con una tasa de complicación que oscila entre el 16-25%. El riesgo de desarrollar esta entidad es mayor en pacientes diabéticos, de género masculino, edad avanzada y con una leucocitosis mayor a 14900. La gangrena suele producirse por necrosis en el fundus vesicular, por ser el lugar más alejado del aporte sanguíneo de la arteria cística. En base a diferentes series quirúrgicas, la incidencia oscila entre el 2 y el 40% de las colecistitis agudas. Desde 2006, el Consenso Internacional de Tokio (T.Mayumi et al 2006), y posteriormente revisado y actualizado en 2013, estableció los criterios diagnósticos de la colecistitis aguda, entre los que destaca la necesidad de una confirmación radiológica del diagnóstico. El diagnóstico de la colecistitis aguda gangrenosa constituye un reto diagnóstico para el cirujano y en pocas ocasiones se realiza de manera preoperatoria, puesto que los hallazgos clínicos y analíticos son poco específicos y en muchas ocasiones indistinguibles de los hallazgos de los pacientes con colecistitis agudas no gangrenosas. Sin embargo, dada la mayor mortalidad y morbilidad asociada a la colecistitis aguda gangrenosa y por las complicaciones asociadas a la perforación de la pared vesicular y la formación de abscesos, conseguir diagnosticar de manera precisa este tipo de colecistitis, sería de una gran importancia clínica. Otro factor a tener en cuenta es la masificación que existe en los servicios de urgencias, por lo que es fundamental priorizar a los pacientes con un mayor riesgo de complicaciones. La ecografía abdominal es la primera técnica de imagen que se realiza en el diagnóstico de pacientes con sospecha de colecistitis aguda, dado su bajo coste y disponibilidad. Además es la técnica más sensible y específica para la detección de colelitiasis (sensibilidad 97% y especificidad 95%). La precisión de la ecografía en modo b preoperatoria de colecistitis aguda gangrenosa no está bien establecida, pero en ningún caso supera una sensibilidad y especificidad mayor del 70-75%. La ecografía con contraste (CEUS) es una técnica que incluye la administración intravenosa de contraste ecográfico y la visualización del mismo en tiempo real. Estos contrastes permiten el examen de la microvascularización de múltiples órganos abdominales, como hígado, riñón, páncreas, intestino o bazo, de forma similar a la TC o la RM. Una hipótesis que se ha planteado en los últimos años, es el uso de esta técnica para la detección de colecistitis agudas complicadas (gangrenosas, perforadas…), ya que es capaz de detectar áreas de ausencia de realce en la pared, compatibles con focos de necrosis mural. Todos los agentes de contraste ecográficos usados contienen microburbujas rellenas de gas. La ecografía con contraste consta de la combinación dos elementos básicos, uno es el agente de contraste que se administra al paciente y el otro es la técnica específica de contraste que está instalada en el equipo ecográfico que es la que permite visualizar el contraste inyectado. Cuando el agente de contraste intravenoso se expone a los ultrasonidos, aumenta intensamente la señal ecográfica, sin embargo, este aumento de señal es difícil de discernir del tejido circundante en la ecografía modo B, por esto es necesario tener instalados en el ecógrafo programas de imagen específicos para el contraste que permitan aumentar la diferencia entre la señal que llega de las microburbujas y la señal que procede de los tejidos. La mayoría de equipos utilizan la técnica de inversión d pulsos que suprime la señal que llega de los tejidos y potencia la recepción de la respuesta armónica de las microburbujas. En el consenso de Tokyo de 2013 se aceptó la colecistectomía precoz y por laparoscopia como tratamiento de elección en la colecistitis aguda, al menos en sus grados I y II (31). Sin embargo, la colecistectomía urgente o precoz no goza de una aceptación generalizada por parte de los cirujanos, bien por la ausencia de experiencia cuando se realiza de urgencias, del material necesario y/o de espacio quirúrgico (por la elevada incidencia). No obstante, la colecistectomía urgente y/o precoz por laparoscopia es considerado como un procedimiento seguro para su uso rutinario en el tratamiento de la colecistitis aguda, sin asociarse a un aumento de lesiones de la VBP. La cirugía precoz laparoscópica, como ya se había demostrado en la era de la cirugía abierta, presenta una serie de ventajas como son: estancia hospitalaria más corta, menor coste de tratamiento, recuperación más temprana, menos pérdida sanguínea y una menor tasa de conversión que cuando se realiza de forma diferida. HIPÓTESIS DE TRABAJO La intervención quirúrgica es el tratamiento de elección de la colecistitis aguda. En muchas ocasiones este procedimiento no se realiza, bien sea por las condiciones que presenta el paciente (cuadro de más de 1 semana de evolución o la presencia de comorbilidades asociadas que desaconsejan una intervención quirúrgica), por la masificación de los servicios de urgencias o por el temor de algunos cirujanos a realizar una colecistectomía laparoscópica de urgencia por la dificultad que entraña. El diagnóstico de la colecistitis aguda gangrenosa constituye un reto diagnóstico y en pocas ocasiones se realiza de manera preoperatoria. En este tipo de colecistitis aguda, la cirugía es el tratamiento de elección, por lo que es de suma importancia el desarrollo de las técnicas diagnósticas que permitan distinguir este tipo de colecistitis, puesto que la demora en el tratamiento deriva en una alta tasa de morbimortalidad para el paciente. Por tanto interesa conocer si la ecografía con contraste precisa más el diagnóstico de colecistitis aguda gangrenosa, hecho que ayudaría a la hora de la toma de decisiones terapéuticas clarificando en muchos casos la necesidad de intervención quirúrgica. La hipótesis de nuestro trabajo es que la ecografía con contraste presenta una mejor validez para el diagnóstico de colecistitis aguda gangrenosa, en comparación con la validez diagnóstica de la ecografía modo B. OBJETIVOS CONCRETOS El objetivo general del presente trabajo es analizar los resultados de la ecografía con contraste para el diagnóstico de la colecistitis aguda gangrenosa en un hospital terciario como opción diagnóstica. En este estudio se plantean como objetivos específicos: 1. Determinar la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de la ecografía con contraste. 2. Comparar la validez de la ecografía con contraste para el diagnóstico de colecistitis aguda gangrenosa con la validez diagnóstica de la ecografía modo B. 3. Determinar la concordancia interobservador de la ecografía con contraste (reproducibilidad de la técnica). 4. Determinar factores clínicos, analíticos y radiológicos predictivos para la presencia de colecistitis aguda gangrenosa. 5. Comparar los hallazgos intraoperatorios, el tiempo operatorio y la tasa de conversión de la colecistectomía laparoscópica de urgencia entre el grupo de pacientes con colecistitis aguda no gangrenosa y el grupo de pacientes con colecistitis aguda gangrenosa. 6. Comparar la duración del tratamiento antibiótico, las complicaciones postoperatorias, la estancia postoperatoria y la tasa de reingreso entre el grupo de pacientes con colecistitis aguda no gangrenosa y el grupo de pacientes con colecistitis aguda gangrenosa. METODOLOGÍA Se realiza un estudio prospectivo longitudinal observacional con muestreo consecutivo incluyendo a los pacientes con diagnóstico de colecistitis aguda (con la suma de criterios clínicos, ecográficos y bioquímicos) que iban a ser intervenidos de urgencia en el Servicio de Cirugia General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia (España). En todos los pacientes se realiza la ecografía en modo b, ecografía con contraste y la extracción de la analítica con determinación de reactantes de fase aguda previo a la intervención quirúrgica urgente. La ecografía con contraste se realiza en el momento del diagnóstico de colecistitis aguda, inmediatamente tras la realización de la ecografía en modo b. Desde las realización de ambas técnicas diagnósticas hasta el momento de la intervención quirúrgica no pueden transcurrir más de 24 horas. Tras la intervención quirúrgica el cirujano rellena un cuestionario específico, que recoge información acerca de los hallazgos macroscópicos y la técnica realizada. La pieza quirúrgica es analizada por un patólogo experto que la cataloga como colecistitis aguda gangrenosa en los casos en los que exista necrosis transmural de la vesícula. Los pacientes son informados de la naturaleza y el propósito de la exploración ecográfica que se les practica y se obtiene su consentimiento informado por escrito para intervenir en el estudio. TAMAÑO MUESTRAL Se realiza el cálculo previo a la recogida con el programa EPIDAT (Xunta de Galicia, 4.1 version free). Se estima una muestramínima necesaria de 150 pacientes, con una prevalencia estimada para la colecistitis aguda gangrenosa del 50% del total de las colecistitis agudas y una sensibilidad y especificidad teórica del 90% de la ecografía con contraste extraída de la bibliografía con un error alfa del 5% y una potencia del 80 %. El estudio se inicia en enero de 2013 y se mantiene abierto hasta la obtención del número de pacientes calculado. ECOGRAFÍA Y ECOGRAFÍA CON CONTRASTE El estudio ecográfico se realiza con el ecógrafo Acuson Sequoia 512 escáner con software de contraste de secuenciación pulsátil (Siemens, Mountain View, Calif.) o con Aplio 80 escáner con software de constraste de banda ancha armónico (Toshiba, Tokyo, Japón). Se utiliza un transductor convexo de 3-6 MHz con un índice mecánico bajo (< 0,10). El estudio ecográfico se realiza por el equipo de radiólogos de guardia, dependiendo el momento en el que se solicita el estudio. A cada paciente se le realiza un estudio específico de la vesícula biliar con un examen inicial en escala de grises y posterior Doppler color. Inmediatamente tras el diagnóstico de colecistitis aguda, se completa el estudio con la realización de la ecografía con contraste. Se utiliza Sonovue ® como agente de contraste, administrado en bolus por vía intravenosa de 2.4 ml a través de un catéter de 3 luces situado en la vena antecubital, seguido de 10 ml de suero salino (0,9 % NaCL). En cada examen se obtiene una grabación de 60sg que se inicia unos segundos previos a la administración del contraste. Esta secuencia es posteriormente analizada por 2 radiólogos expertos en ecografía abdominal con más de 6 años de experiencia en la lectura de la ecografía con contraste. EVALUACIÓN RADIOLÓGICA Previo a la cirugía, los radiólogos de guardia interpretan las imágenes de la ecografía y la ecografía con contraste y rellenan un cuestionario que recoge variables descriptivas de la ecografía en modo b y la ecografía con contraste. Se realiza también en el mismo momento un primer diagnóstico de colecistitis aguda gangrenosa, en el caso de que se evidencien defectos de captación de contraste en la pared vesicular. Tras la confirmación quirúrgica del diagnóstico de colecistitis aguda, 2 radiólogos expertos en ecografía abdominal y con más de 6 años de experiencia en interpretación de ecografía con contraste analizan de manera independiente las secuencias de vídeo de 60 segundos, permaneciendo ciegos al informe realizado por el radiólogo de urgencia. Se utiliza una escala con 5 puntos: 0) sin defectos de realce; 1) probablemente sin defectos de realce; 2) indeterminada; 3) probablemente con defectos de realce de la pared vesicular; 4) existencia clara de defecto de realce. Los paciente pertenecientes al grupo 0 y 1 son clasificados con el diagnóstico de colecistitis aguda no gangrenosa y los pacientes pertenecientes al grupo 3 y 4 se diagnostican de colecistitis aguda gangrenosa. Las imágenes ecográficas se comparan con los hallazgos intraoperatorios y el posterior análisis anatomopatológico de la pieza. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y DE EXCLUSIÓN • Criterios de inclusión o Pacientes de ambos sexos con edad igual o superior a 18 años diagnosticados de colecistitis aguda mediante la suma de los tres criterios (clínico, bioquímico y ecografía convencional ). o Realización de anamnesis completa por parte de algún miembro de la plantilla del servicio de cirugía general, analítica completa con reactantes de fase aguda, ecografía convencional y ecografía con contraste. o Tiempo menor de 24 horas desde la realización de la ecografía con contraste hasta la intervención quirúrgica. Los resultados obtenidos mediante la ecografía con contraste eran ciegos para el cirujano hasta la realización la intervención quirúrgica y tras haber rellenado el protocolo quirúrgico. o Análisis de la pieza quirúrgica por parte de Anatomía Patológica • Criterios de exclusión o Pacientes con edad inferior a 18 años. o Negativa del paciente a participar en el estudio. o Pacientes con alergia a contraste ecográfico (SonoVue®) o Ausencia de alguna de las secuencias diagnósticas. o No cumplimiento de los plazos desde la realización de la ecografía con contraste y la intervención quirúrgica. o No intervención quirúrgica ANÁLISIS DE DATOS La validez de una prueba diagnóstica depende de su capacidad para detectar correctamente la presencia o ausencia de la enfermedad que se estudia, lo que se expresa matemáticamente en varios índices: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo, precisión de la prueba, razón de verosimilitud positiva y razón de verosimilitud negativa, odds ratio diagnóstica e índice J de Youden. El rendimiento diagnóstico de las distintas variables ecográficas se valora comparando dichos índices de los informes ciegos radiológicos con respecto a la anatomía patológica. Estos datos son calculados con sus respectivos intervalos de confianza al 95%. Se obtienen resultados mediante estadística descriptiva básica incluyendo media, rango y desviación estándar para variables cuantitativas y frecuencias y porcentajes para las variables de tipo cualitativo. Se calculan Odds Ratios e intervalos de confianza al 95%. Se utiliza el test t de Student para analizar la asociación estadística entre las diferentes variables numéricas y el diagnóstico anatomopatológico definitivo de colecistitis aguda gangrenosa y colecistitis aguda no gangrenosa. Para el estudio de las variables cualitativas se emplea el test de Chi Cuadrado. Las variables en las que se obtiene una significación estadística (p<0,05) son posteriormente incluidas y analizadas en el estudio multivariante mediante la Regresión Logística. Para la descripción de los datos y su análisis se utilizará el Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) versión 15.0.1, considerando como significativos los valores de p < 0,05. RESULTADOS En el periodo entre enero de 2013 hasta junio de 2016 ingresan a cargo del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Doctor Peset de Valencia 376 pacientes con diagnóstico de colecistitis aguda. Se interviene a un total de 281 pacientes durante el ingreso, de los cuales 180 cumplen con los requisitos de inclusión y son finalmente admitidos en el estudio. VALIDEZ DIAGNÓSTICA ECOGRAFÍA CON CONTRASTE El diagnóstico del radiólogo de urgencias presenta una sensibilidad del 86% y una especificidad del 74% con una precisión del 83 %. Comparado con el radiólogo revisor 1, éste muestra una mayor sensibilidad (93%) y precisión (88%) y una especificidad discretamente menor (70%). Por último el radiólogo revisor 2 presenta resultados similares con una sensibilidad y especificidad del 85 y 67% respectivamente y una precisión del 82%. La odds ratio fue significativa en los 3 grupos con un riesgo 16,7 veces mayor de presentar colecistitis aguda gangrenosa en caso de un diagnóstico positivo por parte del radiólogo de urgencias, 29,8 veces mayor si lo realiza el radiólogo revisor 1 y 12 veces mayor si éste es realizado por el radiólogo revisor 2. El cálculo del coeficiente kappa interobservador comparando los diagnósticos entre el radiólogo de urgencias y el revisor 1 es de 0,68, entre el radiólogo de urgencias y el revisor 2 es de 0,64, y entre ambos radiólogos revisores es de 0,64. VALIDEZ DIAGNÓSTICA ECOGRAFÍA MODO B La presencia de estratificación de la vesícula biliar muestra una sensibilidad y especificidad baja (58%) con un valor predictivo positivo del 87%, cifras similares a la visualización de nivel de detritus biliar. El hallazgo de litiasis biliar sí presenta una sensibilidad alta (94%) para el diagnóstico de colecistitis aguda gangrenosa, pero por el contrario observamos una especificidad muy baja de solamente el 15%. Esto mismo ocurre de manera inversa ante la presencia de membranas intraluminales, que presenta una especificidad alta (87%), pero una sensibilidad baja (15%). El signo ecográfico de Murphy y la hiperemia de la pared vesicular son signos también poco específicos y sensibles. En este punto destacan los resultados obtenidos ante la presencia de defectos en la captación de contraste de la pared vesicular, encontrados en la ecografía con contraste. Estos hallazgos presentan una sensibilidad del 86% y una especificidad del 74%. El valor predictivo positivo es del 93% y el valor predictivo negativo es del 52%. La ecografía con contraste presenta una eficacia del 83 %, porcentaje que refleja la probabilidad de realizar un diagnóstico correcto. Dentro de los hallazgos de la ecografía modo B, destaca la eficacia del 80% de la presencia de litiasis biliar. El resto de hallazgos presentan eficacias bajas que oscilan entre el 40 y el 60%. ASOCIACIÓN ENTRE DATOS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS Y LA COLECISTITIS AGUDA GANGRENOSA No se encuentran diferencias estadísticamente significativas para el sexo, a la hora de presentar una colecistitis aguda gangrenosa. Encontramos 4,5 veces más riesgo de presentar colecistitis aguda gangrenosa en los pacientes catalogados como Tokyo II o III, existiendo diferencias estadísticamente significativas con una p < 0,001. La edad media del grupo con colecistitis aguda no gangrenosa es de 61,8 años y la del grupo de colecistitis aguda gangrenosa es de 67,9 años, siendo esta diferencia también significativa. Esta diferencia se confirma también al dividir la muestra en pacientes mayores y menores de 65 años, con un riesgo 2 veces mayor para los primeros. Otro factor importante relacionado con el desarrollo de colecistitis aguda gangrenosa es la presencia de diabetes mellitus, mostrando una p de 0,027. La cifra total de leucocitos y de la proteína C reactiva en la analítica es también mayor en el grupo de colecistitis aguda gangrenosa con p < 0,05. Establecemos el punto de corte de la leucocitosis en 18000 leucocitos/mm3, cifra usada también en la clasificación de Tokyo y de la proteína C reactiva en 90 mg/l, para poder establecer cifras de referencia que podamos usar como factores de riesgo. En este punto también existen diferencias significativas entre ambos grupos. Pese a observar un mayor tiempo de evolución en los pacientes con colecistitis aguda gangrenosa (59 horas frente a 44 horas), no se encuentran diferencias significativas cuando establecemos el punto de corte en 72 horas (p = 0,3). Usamos esta cifra de referencia por ser también uno de los criterios de la clasificación de Tokyo. Tampoco encontramos diferencias estadísticamente significativas para la temperatura medida en urgencias. ANÁLISIS MULTIVARIANTE Como resultado del análisis multivariante, las variables estadísticamente significativas son la leucocitosis > 18000 leucocitos/mm3, la presencia de litiasis biliar en la ecografía modo B y la presencia de defectos de realce en la ecografía con contraste. ASOCIACIÓN ENTRE COLECISTITIS AGUDA GANGRENOSA Y LOS HALLAZGOS INTRA Y POSTOPERATORIOS Destaca el mayor tiempo operatorio en el grupo de pacientes con colecistitis aguda gangrenosa (99,9 minutos frente a 81,2 minutos), encontrando diferencias estadísticamente significativas. Encontramos también que los pacientes con colecistitis aguda gangrenosa precisan de tratamiento antibiótico más prolongado (3,4 ± 2,3 días en las formas no gangrenosas frente 4,6 ± 3,2 días en las formas gangrenosas). De manera intraoperatoria, se encuentra más gangrena macroscópica y fibrina en los pacientes con colecistitis aguda gangrenosa. También presentan 3,7 veces más riesgo de plastrón inflamatorio y absceso. Es interesante destacar que entre ambos grupos no se aprecia mayor necesidad de estancia en reanimación o UCI y de estancia postoperatoria total. Tampoco existen diferencias en la aparición de complicaciones mayores o menores, ni en la tasa de reingreso. CONLCUSIONES 1. - La ecografía con contraste presenta una especificidad del 74%, una sensibilidad del 86%, un valor predictivo negativo del 93% y un valor predictivo positivo del 54% para el diagnóstico de colecistitis aguda gangrenosa. 2. - La validez que presenta la ecografía con contraste para el diagnóstico de colecistitis aguda gangrenosa es superior a la validez diagnóstica de la ecografía modo B. 3. - La concordancia interobservador de la ecografía con contraste, medida entre el radiólogo de urgencias y 2 revisores expertos en ecografía con contraste, es buena. 4. - Los factores predictivos de presencia de colecistitis aguda gangrenosa son: la presencia de leucocitosis > 18000 leucocitos/mm3, la presencia de litiasis biliar en la ecografía modo B y los defectos de realce tras la administración de contraste ecográfico. - La presencia de defectos de realce en la ecografía con contraste presenta la mayor fuerza de asociación con la anatomía patológica definitiva de colecistitis aguda gangrenosa. 5. - La presencia de absceso y plastrón inflamatorio intraoperatorio es mayor en los pacientes con colecistitis aguda gangrenosa. - El tiempo operatorio es mayor en los pacientes con colecistitis aguda gangrenosa. - No existe mayor tasa de conversión de la técnica quirúrgica en los pacientes con colecistitis aguda gangrenosa. 6. - Los pacientes con colecistitis aguda gangrenosa reciben tratamiento antibiótico más prolongado. - No existen diferencias en la presencia de complicaciones postoperatorias entre el grupo de pacientes con colecistitis aguda no gangrenosa y gangrenosa. - Los pacientes con colecistitis aguda gangrenosa no presentan mayor estancia postoperatoria. - No existen diferencias en la tasa de reingreso entre ambos tipos de colecistitis.