Introduction: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a complex disease, a result of combination of environmental, genetic and acquired factors. It has become a global epidemic, which contributs significantly to premature morbidity and mortality. Its heritability is 70%. However, studies have only been able to identify a small proportion of this genetic component. The respiratory mitochondrial chain (CMR) is essential in energy metabolism and in production of reactive oxygen species (ROS). A malfunction of this biological system appears to be involved in T2DM and other related disorders (obesity, hypertension). Only a few genes coding for CMR were studied. Objectives: to study the possible association between genes belonging to the CMR with the risk of suffering DMT2, associated parameters and other associated disorders such as obesity and hypertension. Methodology: Phase 1: analysis of 96 polymorphisms located in 29 CMR genes in 3701 individuals (Pizarra, Segovia and Hortega Studies) using the SNPlex technique. Phase 2: Sequencing of the genes (promotors, exons and contiguous intronic sequences) associated in phase 1, by Sanger methodology, in 50 controls and 50 cases. Phase 3: study of the variants identified in phase 2, in the samples included in Phase 1, through new generation sequencing (NGS). Phase 4: analysis of all previously identified polymorphisms with DMT2 and parameters related, in the study Di@bet.es, using NGS. Results: We found 17 significant associations of the polymorphisms analyzed in the different populations studied, with different parameters related to DMT2. Five polymorphisms belonging to these associations showed similar behavior in the new population, and their effects have been validated in the analysis of the total population of this work. The associations confirmed when analyzing the cohort population, have been the association of SNPs from gene UQCRB and glycemia in the female population; from gene NDUFS3 and the risk of T2DM in obese individuals; whereas in non-obese individuals, the NDUFS2 and COX7C genes have been associated with DMT2 and SNPs of the NDUFS5 gene with the PAD. Conclusions: We found relevant associations of the CMR genes with DMT2 and related parameters, such as obesity and hypertension. These results have been replicated in different samples included in the present study, confirming the association of the CMR with the development of DMT2. Further studies should be carried out to verify these associations and to clarify mechanisms by which the different variants may act on the risk of developing DMT2.Introducción: la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad compleja, resultado de la combinación de factores ambientales, genéticos y adquiridos. Se ha convertido en una epidemia global que contribuye significativamente a la morbi-mortalidad prematura. Su heredabilidad es de un 70%; no obstante, los estudios realizados sólo han podido identificar una pequeña proporción de este componente genético. La cadena mitocondrial respiratoria (CMR) es esencial en el metabolismo energético y en la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Un mal funcionamiento de este sistema biológico parece estar implicado en la DMT2 y otras alteraciones relacionadas (obesidad, hipertensión). Sin embargo, sólo se han estudiado hasta el momento unos pocos genes de los que codifican proteínas de la CMR. Objetivos: estudiar la posible asociación entre genes pertenecientes a la CMR con el riesgo de padecer DMT2, parámetros asociados y otros desórdenes asociados como la obesidad e hipertensión. Metodología: Fase 1: análisis de 96 polimorfismos localizados en 29 genes de la CMR en 3701 individuos (Estudios Pizarra, Segovia y Hortega), mediante la técnica SNPlex. Fase 2: secuenciación de los genes (exones y secuencias intrónicas contiguas) asociados en la fase 1, por metodología Sanger, en 50 controles y 50 casos. Fase 3: estudio de las variantes identificadas en la fase 2, en las muestras incluidas en la Fase 1, mediante secuenciación de nueva generación (NGS). Fase 4: análisis de todos los polimorfismos previamente identificados con DMT2 y parámetros relacionados, en el estudio Di@bet.es, utilizando NGS. Resultados: Se encontraron 17 asociaciones significativas de los polimorfismos analizados en las distintas poblaciones analizadas y para los distintos parámetros relacionados con la DMT2. Cinco polimorfismos pertenecientes a estas asociaciones mostraron un comportamiento similar en la nueva población estudiada, y se han validado sus efectos en el análisis de la población total de este trabajo. Las asociaciones confirmadas al analizar la población conjunta, han sido la asociación de SNPs del gen UQCRB y la glucemia en la población femenina, del gen NDUFS3 y el riesgo de DMT2 en obesos; mientras que en los individuos no obesos, han sido las de los genes NDUFS2 y COX7C con la DMT2 y la del gen NDUFS5 con la PAD. Conclusiones: Hemos encontrado asociaciones relevantes de los genes de la CMR con la DMT2 y parámetros relacionados, como la obesidad y la hipertensión. Estos resultados se han replicado en las diferentes muestras que incluye el presente estudio, lo que confirma la asociación de la CMR con el desarrollo de la DMT2. Se deberán realizar más estudios para verificar estas asociaciones y conocer los mecanismos por los que las diferentes variantes pueden actuar sobre el riesgo de desarrollar DMT2.