Stroke is one of the leading causes of death, permanent disability and dementia worldwide. Ischemic strokes are 85% of the total strokes, and the remaining 15% are hemorrhagic. Beyond prevention, the only established treatment for acute ischemic stroke is to dissolve pharmacologically or remove mechanically the occluding clot. Neuroprotection has not saved the gap between the laboratory and the clinic, so pharmacological protection of the brain and fostering functional recovery through induced neuronal plasticity and repair, still remain the leitmotifs of stroke research. In the search for new therapies and more effective neuroprotector agents in the treatment of acute ischemic stroke, the natriuretic peptide system represents a serious option. The aim of this research is to evaluate the neuroprotective potential of atrial natriuretic peptide (ANP) in the ischemic stroke, the vasoactive effects of ANP in the cerebral arteries and the possible changes due to diabetes, using animal models of stroke and diabetes. ANP reduced ischemic brain damage caused by stroke in rats. ANP improved neurofunctional impairment, reduced infarct volume and decreased apoptotic cell death, when was administered locally and early after an episode of transient focal ischemia. The decrease in the ANP receptors expression (NPR-A and NPR-C) may play a role in the pathophysiology of ischemic stroke, but there was no effect of ANP on the expression of its receptors in ischemic brain tissue that contributes to the neuroprotection induced by the peptide. Stroke decreased the ATP-sensitive K+ channel (KATP) expression in ischemic brain tissue, and the partial recovery of these channels expression could contribute to the neuroprotector effect of the peptide. Stroke upregulated the PI3K/Akt and MAPK/ERK1/2 signalling pathways involved in apoptosis in ischemic brain tissue. ANP did not modify the PI3K/Akt pathway, but did produce a reduction in the expression of p-ERK2 which could contribute to neuroprotection by attenuating the apoptotic cascade. ANP relaxed the rabbit basilar artery in endothelium-dependent manner, probably by its interaction with NPR-A and NPR-C receptors. Nitric oxide (NO) mediates ANP-induced relaxation. By other hand, vasoconstrictor prostanoids like thromboxane A2 and vasodilators prostanoids like prostacyclin also modulate the relaxant response to ANP with a vasoconstrictor net contribution. K+ efflux in vascular smooth muscle mediates relaxation, with the three K+ channels subtypes studied (KV, BKCa, and KATP) as downstream effectors. Diabetes increases ANP sensibility of rabbit basilar artery. This high sensibility results from reduced NPR-C receptor expression and from a high participation of KATP and KV channels. Moreover, diabetes produced a decrease in endothelial NO and prostacyclin release. Both, ANP antiapoptotic effect in brain tissue and ANP relaxant effect in cerebral arteries could contribute to neuroprotection which reduces ischemic brain damage caused by stroke. However, diabetes is a common stroke comorbidity and its effects in cerebrovascular reactivity and in ANP antiapoptotic ability should be considered.El ictus es una de las primeras causas de muerte, discapacidad permanente y demencia en el mundo. Del total de ictus, el 85% son de tipo isquémico y el 15% restante son de tipo hemorrágico. Aparte de la prevención, el único tratamiento establecido para el ictus isquémico agudo consiste en disolver farmacológicamente el trombo que ocluye la arteria o retirarlo mecánicamente. La neuroprotección no ha conseguido salvar la brecha entre el laboratorio y la clínica, es por esto que la protección farmacológica del cerebro y la recuperación funcional, a través de la plasticidad neuronal inducida y la reparación, siguen siendo los objetivos centrales de la investigación en ictus. En la búsqueda de nuevas terapias y agentes neuroprotectores más efectivos para el tratamiento del ictus isquémico agudo, el sistema de los péptidos natriuréticos representa una fuerte alternativa. El objetivo genérico del presente trabajo de investigación es evaluar a nivel preclínico el potencial neuroprotector del péptido atrial natriurético (ANP) en el ictus isquémico, los efectos vasoactivos del ANP en las arterias cerebrales y su posible alteración por la diabetes, utilizando modelos animales de ictus y diabetes. El ANP redujo el daño cerebral isquémico provocado por un ictus en ratas. Cuando se administró localmente y de forma precoz tras un episodio de isquemia focal transitoria, el ANP mejoró el deterioro neurofuncional, redujo el volumen de infarto y disminuyó la muerte celular apoptótica. La disminución de la expresión de los receptores para el ANP (NPR-A y de NPR-C) puede tener un rol en la fisiopatología del ictus isquémico, pero no hubo un efecto del ANP sobre la expresión de sus receptores en el tejido cerebral isquémico que contribuya a la neuroprotección inducida por el péptido. El ictus redujo de forma específica la expresión de los canales de K+ sensibles a ATP (KATP) en el tejido cerebral isquémico, y la recuperación parcial de la expresión de estos canales por el ANP podría contribuir al efecto neuroprotector del péptido. El ictus reguló al alza en el tejido cerebral isquémico las vías de señalización PI3K/Akt y MAPK/ERK1/2 implicadas en la apoptosis. El ANP no modificó la vía PI3K/Akt, pero sí produjo una reducción en la expresión de p-ERK2 que, al atenuar la cascada apoptótica, podría contribuir a la neuroprotección. El ANP relajó de forma endotelio-dependiente la arteria basilar de conejo, probablemente por su interacción con los receptores NPR-A y NPR-C. El óxido nítrico (NO) media la relajación inducida por el ANP. Por otro lado, prostanoides vasoconstrictores como el tromboxano A2 y vasodilatadores como la prostaciclina también modularon la respuesta relajante a ANP con una contribución neta vasoconstrictora. El flujo saliente de K+ en el músculo liso media la relajación, con los tres subtipos de canales de K+ estudiados (KV, BKCa y KATP) como efectores. La diabetes produjo un incremento en la sensibilidad de la arteria basilar a ANP. Esta mayor sensibilidad resulta de la reducción en la expresión del receptor NPR-C y de una mayor participación de los canales KATP y KV. Además, la diabetes produjo una disminución en la liberación endotelial de NO y de prostaciclina. Tanto el efecto antiapoptótico del ANP en el tejido cerebral como su efecto relajante en las arterias cerebrales contribuirían a la neuroprotección que reduce el daño cerebral isquémico provocado por el ictus. No obstante, la diabetes es una comorbilidad frecuente en el ictus, y sus efectos tanto sobre la reactividad cerebrovascular, así como eventualmente sobre la capacidad antiapoptótica del ANP deben tenerse en cuenta.