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Implicación de las mucinas 1 y 4 en el asma y la polipósis nasal resistentes a corticoides

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Implicación de las mucinas 1 y 4 en el asma y la polipósis nasal resistentes a corticoides

dc.contributor.advisor	Cortijo Gimeno, Julio
dc.contributor.advisor	Milara Payá, Javier
dc.contributor.author	Morell García, Anselm
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2017-11-06T11:09:51Z
dc.date.available	2017-12-07T05:45:05Z
dc.date.issued	2017	es_ES
dc.date.submitted	10-11-2017	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/62964
dc.description.abstract	El Asma y la Poliposis Nasal son enfermedades inflamatorias crónicas que implican acciones del epitelio respiratorio y el sistema inmune, causando la obstrucción de las vías aéreas. Actualmente los corticoides son el tratamiento de primera línea para estas enfermedades. Sin embargo, existen pacientes insensibles a los efectos anti-inflamatorios de los corticoides, que suelen determinarse si tras 2 semanas de tratamiento no se ha observado mejora clínica. Estos pacientes suelen presentar un perfil clínico más severo debido a la ineficacia del tratamiento. Las mucinas MUC1 y MUC4 son proteínas de membrana cuya expresión parece estar modulada por el uso de estos fármacos y que poseen capacidad para interactuar con otras proteínas citoplasmáticas. Así pues y en base a trabajos anteriores, nuestra hipótesis se centró en que las mucinas MUC1 y MUC4 pueden participar en la señalización del receptor de glucocorticoides α y de este modo influir en la eficacia anti-inflamatoria de los corticoides. Para este estudio se reclutaron 27 pacientes asmáticos y 73 pacientes con Poliposis Nasal que se clasificaron como respondedores o corticorresistentes, según si se presentaba mejora clínica o no tras el tratamiento con corticoides, respectivamente. Se analizó la expresión de MUC1 y la respuesta a fluticasona en neutrófilos de sangre periférica procedente los pacientes asmáticos; así como la expresión de MUC4 en pólipos nasales de los pacientes con Poliposis Nasal y la respuesta a dexametasona de sus células epiteliales derivadas por explante. Se realizaron estudios in vitro de silenciamiento génico para ambas mucinas en líneas celulares de epitelio respiratorio (BEAS-2B), endotelio (HMVEC-L) y tipo monocítico (U937); además de la sobre-expresión de MUC4 en la línea HEK293, con el fin de determinar su efecto sobre la eficacia de los corticoides frente a estímulos inflamatorios y la posible interacción entre las mucinas y el receptor de corticoides α. Finalmente, se evaluó la respuesta al tratamiento con dexametasona en un modelo murino de Asma agudo MUC1-Knock Out. Los neutrófilos de pacientes asmáticos resistentes a corticoides mostraron insensibilidad a la dexametasona ex vivo y una correlación positiva entre la expresión de MUC1 y la mejora clínica tras el tratamiento con corticoides. El silenciamiento génico de MUC1 en células endoteliales HMVEC-L y monocitos U937 redujo la eficacia inhibitoria de la dexametasona sobre la adhesión y migración celular, respectivamente. El modelo murino MUC1-KO de asma agudo mimetizó la fisiopatología del asma alérgico humano y presentó insensibilidad a dexametasona in vivo y ex vivo en base a la ausencia únicamente de la proteína MUC1. Los pacientes con Poliposis Nasal que no respondieron a corticoides mostraron una mayor expresión de MUC4 comparada con el tejido de pólipo nasal de pacientes respondedores. El silenciamiento y la sobre-expresión de MUC4 in vitro, aumentó y redujo la eficacia anti-inflamatoria de la dexametasona, respectivamente. Se observó que MUC4β forma un complejo con GRα en el citoplasma que se disgrega en respuesta a dexametasona, permitiendo la translocación al núcleo de GRα. De este modo, los resultados obtenidos demostraron como MUC1 y MUC4 modulan la translocación nuclear de GRα, positiva y negativamente, respectivamente, y por tanto el efecto de los corticoides sobre la inflamación asociada al Asma y la Poliposis nasal tanto en humanos, como en modelos in vitro e in vivo.	es_ES
dc.format.extent	282 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	asma	es_ES
dc.subject	poliposis nasal	es_ES
dc.subject	corticoides	es_ES
dc.subject	corticorresistencia	es_ES
dc.title	Implicación de las mucinas 1 y 4 en el asma y la polipósis nasal resistentes a corticoides	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Farmacodinámica::Mecanismos de acción de los medicamentos	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Medicina interna::Enfermedades pulmonares	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Patología::Alergias	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::QUÍMICA::Bioquímica ::Farmacología molecular	es_ES
dc.embargo.terms	1 month	es_ES