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Utilización de microRNAs como dianas terapéuticas en Distrofia Miotónica

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Utilización de microRNAs como dianas terapéuticas en Distrofia Miotónica

dc.contributor.advisor	Artero Allepuz, Rubén D.
dc.contributor.advisor	Llamusí Troisi, Beatriz
dc.contributor.author	Cerro Herreros, Estefanía
dc.contributor.other	Departament de Bioquímica i Biologia Molecular	es_ES
dc.date.accessioned	2018-07-30T12:29:52Z
dc.date.available	2018-07-31T04:45:05Z
dc.date.issued	2018	es_ES
dc.date.submitted	27-07-2018	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/67317
dc.description.abstract	La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) se debe a una expansión del triplete CTG en 3´UTR del gen DMPK, mientras que, la distrofia miotónica tipo 2 (DM2) se origina por la de la repetición CCTG en el intrón 1 del gen CNBP. Son dos enfermedades multisistémicas con manifestaciones patológicas en músculo esquelético (miotonia, degeneración y debilidad muscular), corazón (defectos en la conducción cardiaca) y sistema nervioso central. Los transcritos DMPK y CNBP mutantes se pliegan en horquillas que secuestran factores de splicing alternativo, principalmente Muscleblind-like 1 (MBNL1; y su parálogo MBNL2). La falta de la proteínas MBNL origina problemas en el splicing de transcritos musculares y conduce a la miopatía en ratones knock out para estos genes. Mientras que la sobreexpresión de MBNL1 en músculo esquelético de ratones HSALR modelo de DM1, suprime fenotipos típicos de DM1 tales como alteraciones en el splicing alternativo, miotonía y secuestro de MBNL1 en foci ribonucleares. A pesar del intenso trabajo de investigación de la última década, que ha aclarado muchos aspectos del mecanismo de fisiopatogénesis de la DM y ha permitido experimentar con tratamientos potenciales, no se ha transferido a la práctica clínica una terapia efectiva para la enfermedad. Una nueva aproximación terapéutica desarrollada en esta tesis y avalada por nuestros resultados en modelos animales en Drosophila y ratón HSALR DM1 y mioblastos de pacientes de DM1, es potenciar la expresión endógena de MBNLs mediante el silenciamiento de microRNAs represores de su expresión para así compensar su secuestro y mejorar algunos de los fenotipos característicos de la enfermedad como son la espliceopatía o la miopatía. En el caso de Drosophila la desrepresión de Muscleblind provocada por el silenciamiento de dme-miR-277 y dme-miR-304 en moscas modelo de la enfermedad, es suficiente para rescatar de forma significativa diferentes eventos de splicing alterados en DM1 y características funcionales tan importantes como la capacidad de vuelo y la vida media. Esta aproximación terapéutica también puede ser testada en un nuevo modelo de DM2 en Drosophila generando dentro del marco de esta tesis. Por otro lado, el silenciamiento de miR-23b y miR-218 mediado por antagomiRs en mioblastos DM1 y ratones HSALR desencadena un aumento de los niveles de las proteínas MBNL1/2 rescatando eventos de splicing típicamente alterados en la patología y mejora fenotipos musculares típicos de la enfermedad.	es_ES
dc.format.extent	130 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	Distrofia Miotónica	es_ES
dc.subject	microRNAs	es_ES
dc.subject	AntagomiRs	es_ES
dc.subject	Terapia	es_ES
dc.title	Utilización de microRNAs como dianas terapéuticas en Distrofia Miotónica	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología humana ::Genética humana	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES