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Modelos de ataxia de Friedreich en Drosophila: identificación de candidatos terapéuticos y caracterización de un modelo portador de las repeticiones GAA

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Modelos de ataxia de Friedreich en Drosophila: identificación de candidatos terapéuticos y caracterización de un modelo portador de las repeticiones GAA

dc.contributor.advisor	Moltó Ruiz, María Dolores
dc.contributor.advisor	Llorens Llorens, José Vicente
dc.contributor.author	Calap Quintana, Pablo
dc.contributor.other	Departament de Genètica	es_ES
dc.date.accessioned	2018-10-22T10:29:24Z
dc.date.available	2018-10-23T04:45:06Z
dc.date.issued	2018	es_ES
dc.date.submitted	15-10-2018	es_ES
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10550/67775
dc.description.abstract	La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que constituye la ataxia autosómica recesiva más común a nivel mundial. La ataxia de la marcha es el síntoma más temprano, pudiéndose encontrar otros síntomas neurológicos como disartria, disfagia o neuropatías ópticas y auditivas, y síntomas no neurológicos como deformidades esqueléticas, diabetes y cardiomiopatía hipertrófica. La enfermedad está causada en la mayoría de los pacientes por la presencia en homocigosis de una expansión patológica de las repeticiones del triplete GAA situadas en el intrón 1 del gen FXN. Dicha mutación provoca la represión transcripcional del gen y la reducción de los niveles de la proteína mitocondrial frataxina, cuya función está relacionada con la síntesis de los centros Fe-S. En este trabajo se ha utilizado un modelo de la enfermedad generado en D. melanogaster basado en la interferencia del gen fh, ortólogo en la mosca del gen FXN. Empleando dicho modelo, se ha realizado un rastreo farmacológico con el objetivo de identificar compuestos capaces de corregir los fenotipos causados por la deficiencia de frataxina. Entre los compuestos con un posible potencial terapéutico se identificó el inhibidor del complejo TORC1 rapamicina. El complejo TORC1 es un elemento regulador central de muchos procesos biosintéticos de la célula, entre otras funciones. El tratamiento con rapamicina es capaz de corregir los defectos motores de las moscas modelo y de incrementar su supervivencia, además de combatir el incremento en el estrés oxidativo encontrado en éstas induciendo la activación de defensas antioxidantes por medio del factor de transcripción Cnc, ortólogo del Nrf2 humano. Las moscas con deficiencia de frataxina también presentan una mayor sensibilidad a fuentes de estrés oxidativo exógeno como la hiperoxia. El tratamiento con rapamicina también es capaz de incrementar la resistencia de las moscas modelo a dichas condiciones, siendo la inducción del proceso de autofagia un mediador clave de este efecto. Los resultados obtenidos apuntan a la ruta de señalización del complejo TORC1 como una posible diana terapéutica para la ataxia de Friedreich. En este trabajo también se ha generado un nuevo modelo en D. melanogaster en adultos y células S2 basado en el efecto de un número patológico de repeticiones del triplete GAA sobre el gen reportero luciferasa de luciérnaga. De forma análoga al efecto observado sobre el gen FXN, la expansión de repeticiones del triplete GAA es capaz de reducir la expresión del gen reportero, produciendo un incremento en el estado de compactación de la cromatina que afecta de forma significativa al gen más cercano a la construcción, además de a ésta. Mediante el uso de diferentes modificadores genéticos en el modelo celular y de adultos, se ha observado que las modificaciones postraduccionales de histonas H3K9me3 y H3K27me3 pueden tener un papel relevante en la represión transcripcional mediada por las repeticiones GAA en D. melanogaster, de forma similar a lo observado en pacientes y otros modelos de la enfermedad. Los resultados obtenidos permitirán utilizar este nuevo modelo en un rastreo genético a gran escala para identificar elementos implicados en la represión del gen FXN.	es_ES
dc.format.extent	205 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	Ataxia	es_ES
dc.subject	Frataxina	es_ES
dc.subject	Drosophila	es_ES
dc.title	Modelos de ataxia de Friedreich en Drosophila: identificación de candidatos terapéuticos y caracterización de un modelo portador de las repeticiones GAA	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología animal (Zoología) ::Genética animal	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Genética	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología molecular	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES