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Díaz Morales, Noelia
Víctor González, Víctor Manuel (dir.); Rovira Llopis, Susana (dir.); Rocha Barajas, Milagros (dir.) Departament de Fisiologia |
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Aquest document és un/a tesi, creat/da en: 2018 | |
Type 2 diabetes (T2D) has become a major health problem worldwide which is related to micro- and macrovascular complications.
Mitochondrial DNA (mtDNA) haplogroups might be involved in T2D and their associated complications. Thus, we aimed to determine the impact of mtDNA haplogroups on metabolic characteristics and renal function in T2D patients and healthy controls. Our results imply that the JT haplogroup (in particular the variant m.4216T>C) is associated with a worse management of glucose in T2D patients, which can contribute to a deterioration of renal function, thus predisposing the individual to the development of diabetic nephropathy.
An adequate glycaemic control is essential for delaying the onset of T2D associated vascular complications, for this reason we evaluated its involvement on mitochondrial function, ROS production, and mitochondrial dynamics in leukocytes isolated...
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Type 2 diabetes (T2D) has become a major health problem worldwide which is related to micro- and macrovascular complications.
Mitochondrial DNA (mtDNA) haplogroups might be involved in T2D and their associated complications. Thus, we aimed to determine the impact of mtDNA haplogroups on metabolic characteristics and renal function in T2D patients and healthy controls. Our results imply that the JT haplogroup (in particular the variant m.4216T>C) is associated with a worse management of glucose in T2D patients, which can contribute to a deterioration of renal function, thus predisposing the individual to the development of diabetic nephropathy.
An adequate glycaemic control is essential for delaying the onset of T2D associated vascular complications, for this reason we evaluated its involvement on mitochondrial function, ROS production, and mitochondrial dynamics in leukocytes isolated from healthy volunteers and T2D patients, as well as the relationships between these parameters and leukocyte-endothelium interactions. Our data suggest that loss of glycaemic control in T2D patients is related with an imbalance of mitochondrial dynamics in their leukocytes (increased fission and decreased fusion), which compromises mitochondrial function and may lead to oxidative stress and enhanced leukocyte-endothelium interactions.
Metformin is the most commonly prescribed anti-hyperglycaemic drug, and has been shown to exert beneficial effects on the vasculature. We proposed to study its effect on oxidative stress, mitochondrial and endothelial dysfunction, ER stress and autophagy, in leukocytes isolated from T2D patients that were or were not taking metformin. Our results support a beneficial impact of metformin treatment on oxidative stress (reduction in mitochondrial ROS production and increase in antioxidants), endothelial function (reduced levels of adhesion molecules), and decreased interactions of leukocytes with endothelial cells. On the other hand, the reduction in oxidative stress, together with an increase in the UPR pathways initiated by IRE1 and PERK may block the autophagic response in the leukocytes of metformin-treated patients; which contrasts with leukocytes from patients not treated with metformin, where the increased oxidative stress and the ATF6-dependent branch of UPR might increase autophagy in order to clear misfolded proteins.
Overall, our findings support the involvement of the mtDNA haplogroup JT, oxidative stress, mitochondrial dynamics, endothelial dysfunction, ER stress and autophagy in the pathophysiology of T2D and suggest a role of these processes in the development of vascular complications. Moreover, they support the hypothesis that treatment of T2D patients with metformin modulates oxidative stress, UPR, and autophagy in leukocytes in order to reduce their interaction with the endothelium, which may delay the onset of the atherosclerotic process and, consequently, the development of T2D-associated vascular complications.La diabetes tipo 2 (DM2) se ha convertido en un grave problema de salud a nivel mundial que está íntimamente relacionado con el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares.
Se ha descrito que algunos haplogrupos del ADN mitocondrial (ADNmt) podrían estar involucrados en la DM2 y sus complicaciones vasculares asociadas. Por lo que nuestro primer objetivo consistió en determinar el impacto de los haplogrupos mitocondriales más frecuentes de la población española sobre las características metabólicas y los marcadores de función renal en pacientes con DM2 y controles sanos. Nuestros resultados indican que el haplogrupo JT (concretamente, el polimorfismo m.4216T> C) se asocia con un peor control glucémico en pacientes con DM2, que contribuiría al deterioro de su función renal, y podría predisponer a los pacientes al desarrollo de nefropatía diabética.
Un control glucémico adecuado es fundamental para retrasar, minimizar o evitar la aparición de complicaciones vasculares asociadas a la DM2, por esta razón en la presente tesis doctoral evaluamos el papel del control glucémico sobre la función mitocondrial, la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), y la expresión de proteínas que participan en la dinámica mitocondrial, en leucocitos aislados de pacientes con DM2 y voluntarios sanos; así como la relación de estos mecanismos con las interacciones leucocito-endotelio. Nuestros resultados sugieren que un control glucémico inadecuado en los pacientes con DM2 se relaciona con una alteración en la expresión leucocitaria de las proteínas implicadas en la dinámica mitocondrial (aumento de la fisión y disminución de la fusión), que compromete la función mitocondrial y podría contribuir al estrés oxidativo. En consecuencia, existe un aumento de la interacción leucocito-endotelio que podría acelerar el proceso aterosclerótico y, por tanto, el desarrollo de complicaciones vasculares.
La metformina es el fármaco antihiperglucémico de primera línea en el tratamiento de la DM2 y se ha demostrado que mejora la función endotelial y reduce el riesgo cardiovascular de los pacientes que la toman. Sin embargo, no se conocen con exactitud los mecanismos moleculares por los que esta biguanida ejerce efectos beneficiosos sobre la vasculatura. Es por ello que nos propusimos estudiar el efecto de este fármaco sobre el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y endotelial, el estrés de retículo endoplasmático y la autofagia, en los leucocitos aislados de pacientes con DM2 tratados y no tratados con metformina. Nuestros resultados demuestran que los pacientes con DM2 tratados con metformina presentan una menor concentración sérica de moléculas de adhesión celular, así como un beneficio en el estrés oxidativo de sus leucocitos (reducción de la producción de ERO mitocondriales y aumento de defensas antioxidantes), y una disminución de las interacciones leucocito-endotelio, en comparación con los pacientes que no tomaban metformina. Por otro lado, observamos que, en los leucocitos aislados de pacientes tratados con el fármaco, la reducción del estrés oxidativo, junto con un control del estrés de retículo endoplasmático a través de las rutas de la UPR iniciadas por IRE1 y PERK, harían innecesario el incremento de la actividad autofágica. Lo que contrasta con los leucocitos de pacientes no tratados con metformina, donde el aumento del estrés oxidativo y la activación de la vía de la UPR dependiente de ATF6, podrían aumentar la expresión de marcadores de autofagia con el fin de eliminar la excesiva acumulación de proteínas mal plegadas.
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