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Desarrollo de sistemas mesoporosos con puertas moleculares para el transporte y la liberación selectiva y controlada de fármacos

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23 - Química
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Desarrollo de sistemas mesoporosos con puertas moleculares para el transporte y la liberación selectiva y controlada de fármacos

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dc.contributor.advisor	Costerno Nieto, Ana María
dc.contributor.advisor	Gil Grau, Salvador
dc.contributor.author	Añón Herrero, Elena
dc.contributor.other	Departament de Quimica Orgànica	es_ES
dc.date.accessioned	2019-07-11T07:56:53Z
dc.date.available	2019-08-11T04:45:05Z
dc.date.issued	2019	es_ES
dc.date.submitted	19/07/2019	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/70784
dc.description.abstract	The present PhD thesis entitled “Development of mesoporous materials functionalized with molecular gates for the transport and selective and controlled releasing of drugs” is focused on the synthesis of different organic-inorganic hybrid materials with different characteristics. These materials are composed for an inorganic mesoporous material which functions as a reservoir and a molecular gate. This is a organic structure which allows the selective and controlled release of the elements present inside the porous particles. This structure also can adopt two positions, open or closed, and the change of state is induced by an external stimulus. Obtaining this type of materials is increasingly interesting because they allow on the one hand avoiding the loss of part of the drug along the path of the body before reaching the therapeutic target, thus mitigating adverse effects; on the other hand, improving the amount of drug absorbed. On the first part of the thesis a comparative study of the efficacy for different molecular gates is carried out evaluating the criteria that must be taken into account when designing one. In the design of these systems, two essential aspects must be considered: (a) the capacity of the molecular gate to effectively close the pore in working conditions and (b) the accessibility of the external stimulus (mostly enzymes) to the reactive center that will open the molecular gate releasing the encapsulated substrate inside it. To this end, a battery of functionalized materials with different molecular gates with variations in the main functional group (ester or amide) has been prepared and therefore in the stimulus that triggers their opening (enzyme esterase or amidase), the steric volume of the molecular gate structure and the self-immolative nature of it. Over the second part and within the possible applications of these systems for the treatment of osteoporosis, is carried out on the one hand, the functionalization of the alendronate drug to make it a fluorescent molecule, which facilitates the monitoring of the release. On the other hand, the design and synthesis of a hybrid material organic-inorganic with a molecular gate (in this case a peptide) that allows the selective and controlled release of drugs (in our case, alendronate) in the presence of Cathepsin K, an enzyme present mainly in osteoclasts, which are involved in the osteoporosis since they are the cells responsible for producing bone resorption, and it is the place of action of the drug chosen for our studies. This functionalization has finally allowed the realization of cell release assays. We try to obtain mature and functional osteoclast but due to the difficulty involved finally we realised the release assays of the drug indirectly using murine RAW 264.7 cells.	en_US
dc.description.abstract	La presente tesis doctoral titulada “Desarrollo de sistemas mesoporosos con puertas moleculares para el transporte y la liberación selectiva y controlada de fármacos” se centra en la síntesis de materiales híbridos orgánico-inorgánicos. Estos materiales están compuestos por un material mesoporoso inorgánico que actúa como reservorio (en el cual introducir un colorante o un fármaco) y por una puerta molecular, que es una estructura química de naturaleza orgánica que permite la liberación selectiva y controlada de las moléculas presentes en el interior de las partículas porosas, y que puede adoptar dos posiciones, abierta o cerrada, siendo el cambio de estado inducido por un estímulo externo. La obtención de este tipo de materiales es cada vez más interesante debido a que permiten por un lado evitar la pérdida de parte del fármaco a lo largo del recorrido por el cuerpo antes de alcanzar el lugar de acción, mitigando de esta forma efectos adversos que puedan generarse en otras zonas, y por otro mejorar la cantidad de fármaco absorbida. En la primera parte de la tesis se lleva a cabo un estudio comparativo de la eficacia de diferentes clases de puertas moleculares valorando los criterios que hay que tener en cuenta a la hora de diseñar una. En el diseño de estos sistemas hay que considerar dos aspectos esenciales: (a) la capacidad de la puerta molecular para cerrar de forma eficaz el poro en las condiciones de trabajo y (b) la accesibilidad del estímulo externo (en muchas de las aplicaciones biológicas, enzimas) al centro reactivo que abrirá la puerta molecular liberando el sustrato encapsulado en su interior. Para ello se ha preparado una serie de materiales funcionalizados con diferentes puertas moleculares, con variaciones en el grupo funcional principal (éster o amida) y por lo tanto en el estímulo que desencadena su apertura (enzima esterasa o amidasa), el volumen estérico de la puerta molecular y el carácter autoinmolante o no de la misma. En la segunda parte y dentro de las posibles aplicaciones de estos sistemas para el tratamiento de la osteoporosis, se lleva a cabo por un lado, la funcionalización del fármaco alendronato para hacer que sea una molécula fluorescente, lo que facilita después el seguimiento de la liberación del mismo, y por otro, el diseño y la síntesis de un material híbrido orgánico- inorgánico con una puerta molecular (en este caso un péptido) que permita la liberación selectiva y controlada de fármacos (en nuestro caso concreto el alendronato) en presencia de catepsina K, enzima presente principalmente en los osteoclastos, que se encuentran implicados en la osteoporosis puesto que son las células encargadas de producir la resorción ósea, y es el lugar de acción del fármaco escogido para nuestros estudios. Esta funcionalización ha permitido finalmente la realización de ensayos de liberación en cultivos celulares, se intentó llevar a cabo la síntesis de osteoclastos maduros y funcionales, es decir, con capacidad de resorción, pero debido a la dificultad que presenta el cultivo de estas células, los estudios de liberación tanto de fármaco como de colorante a nivel celular en presencia de catepsina K se realizaron de forma indirecta empleando células murinas RAW 264.7.	es_ES
dc.format.extent	262 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	liberación selectiva	es_ES
dc.subject	puerta molecular	es_ES
dc.subject	funcionalización	es_ES
dc.subject	material híbrido	es_ES
dc.subject	catepsina k	es_ES
dc.subject	osteoclastos	es_ES
dc.subject	alendronato	es_ES
dc.title	Desarrollo de sistemas mesoporosos con puertas moleculares para el transporte y la liberación selectiva y controlada de fármacos	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.embargo.terms	1 month	es_ES