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Alteraciones cromosómicas segmentarias como marcador pronóstico en neuroblastoma y sarcomas pediátricos

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Alteraciones cromosómicas segmentarias como marcador pronóstico en neuroblastoma y sarcomas pediátricos

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dc.contributor.advisor Cañete Nieto, Adela
dc.contributor.author Juan Ribelles, Antonio
dc.contributor.other Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia es_ES
dc.date.accessioned 2020-11-25T12:49:26Z
dc.date.available 2020-11-26T05:45:05Z
dc.date.issued 2020 es_ES
dc.date.submitted 01-11-2020 es_ES
dc.identifier.uri https://hdl.handle.net/10550/76488
dc.description.abstract NEUROBLASTOMA Tumor descrito por primera vez en por el patólogo alemán Virchow en 1864, el neuroblastoma (NB) es el tumor sólido extracraneal más frecuente entre la población pediátrica, y forma parte de los tumores derivados del sistema nervioso simpático (en cadena simpática o ganglios simpáticos). Otros tumores también derivados de la cresta neural son el ganglioneuroblastoma y el ganglioneuroma. Las características del neuroblastoma son las siguientes: - Capacidad de madurar de formas indiferenciadas (neuroblastomas) a formas maduras (ganglioneuroma). - Capacidad de regresar espontáneamente. - Buen pronóstico en pacientes menores de un año. - Comportamiento altamente agresivo en formas de alto riesgo (con metástasis, o presencia de amplificación del oncogén MYCN). Diagnóstico El diagnóstico del NB se basa en tres pilares fundamentales: la clínica, las pruebas de imagen y en especial la histopatología, ya que otorga el diagnóstico definitivo y posibilita su estratificación pronóstica, la cual es esencial para decidir el esquema de tratamiento adecuado. Ante la sospecha de tumoración torácica o abdominal, se realizan pruebas de imagen que muestran la tumoración: radiografía de tórax o ecografía abdominal. El estudio del tumor primario y de sus posibles metástasis debe completarse con TC o RM, siendo la RM la prueba de elección para tumores con afectación medular y por la evitación de radiación ionizante. Si existe sospecha de NB, la prueba a realizar es una gammagrafía ósea con I123 MIBG (meta-yodo benzil-guanidina). La MIBG es captada de forma selectiva, utilizándose una gamma-cámara que emite una imagen corporal total permitiendo la identificación de posibles núcleos metastásicos. A pesar de que, recientemente, la tomografía por emisión de positrones (PET) con F18-FDG haya ganado protagonismo entre algunos grupos, la I123 MIBG continúa siendo de elección al ser más específica. No obstante, El PET puede ser útil en casos MIBG negativos, o en pacientes con afectación de partes blandas. Por otro lado, se están empezando a considerar nuevas técnicas de imagen nuclear como SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography) o PET/TC, para obtener una mejoría en la resolución espacial y permitir una medición cuantitativa de la afectación. En cuanto al estudio inicial del NB, debe hacerse un aspirado bilateral de médula ósea (en ambas crestas ilíacas) junto con biopsia bilateral de médula ósea. La afectación de una sola muestra ya diagnostica NB metastásico, mientras que para descartar afectación metastásica de médula ósea se precisa que las cuatro muestras obtenidas sean negativas (los requisitos y métodos técnicos son revisados por la iniciativa INRG, o International Neuroblastoma Risk Group). Sin embargo, la obtención de material tumoral en ocasiones puede ser complicada, debido a la localización del tumor. Por ello, el INSS (International Neuroblastoma Staging System) establece los siguientes criterios al diagnóstico: - Diagnóstico anatomopatológico de NB en una muestra de tejido tumoral, con o sin inmunohistoquímica o elevación de catecolaminas. - Infiltración de médula ósea en el aspirado o en la biopsia por células tumorales junto con aumento de catecolaminas urinarias. La importancia de la obtención de material tumoral también reside en el diagnóstico molecular, pues posibilita su caracterización biológica: tanto el oncogén MYCN como el perfil de alteraciones cromosómicas, así como el gen ALK, todos ellos con impacto pronóstico y en la evolución terapéutica. Adicionalmente, el estudio inicial incluye marcadores en sangre y en orina recogida en 24 horas. Los marcadores en sangre incluyen LDH, enolasa específica neuronal y ferritina, mientras que los marcadores en orina evalúan la excreción de catecolaminas como VMA (ácido vanilmandélico), HVA (ácido homovanílico) y dopamina, frecuentemente elevados en el NB. Si bien la elevación de estos marcadores no es específica, puede servirnos de apoyo y orientación al diagnóstico en la clasificación pronóstica. Clasificación Hay numerosos factores con valor pronóstico en el NB, aunque algunos pueden no tener un valor independiente y se presentan asociados con otros de mayor peso. Los factores admitidos por todos los grupos de cooperación son la edad, el estadio de la enfermedad y la amplificación del oncogén MYCN. Los factores pueden dividirse en: a) Factores clínicos (edad al diagnóstico y estadio tumoral según el INRGSS) b) Factores histopatológicos (categoría histológica y grado de diferenciación tumoral) c) Factores biológicos (amplificación del oncogén MYCN, presencia o no de aberraciones genéticas en el brazo largo del cromosoma 11 y ploidía). a) Factores clínicos EDAD AL DIAGNÓSTICO: Los lactantes menores de 18 meses, tanto si presentan un tumor loco-regional o enfermedad diseminada, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes mayores de 18 meses. En cambio, los pacientes mayores de 5 años con enfermedad metastásica al diagnóstico tienen un mal pronóstico, aunque su enfermedad sigue un curso más lento en comparación a niños más pequeños (de entre 1 año y medio y 5 años). ESTADIO CLÍNICO: El primer sistema de estadiaje desarrollado para el NB fue el INSS en 1993, cuyo objetivo era obtener un sistema de estadiaje post-quirúrgico para permitir un punto de encuentro común entre los diversos grupos de trabajo de cada país. No obstante, al contar con el factor de grado de resección tumoral, esta clasificación no puede incluir casos de NB sin tratamiento quirúrgico y además dependía de la destreza y técnica quirúrgicas. Por ello, el INRG desarrolló el INRGSS en 2009: una clasificación pre- quirúrgica que contempla la presencia o no de factores de riesgo derivados de pruebas de imagen (IDRF) y de metástasis al diagnóstico. Los nuevos grupos de estadiaje obtenidos fueron: b) Factores histopatológicos En cuanto a la anatomía patológica del NB, sus células son pequeñas, azules y redondeadas, y los dos rasgos distintivos son el grado de diferenciación del tumor y la presencia de células de Schwann o estroma. Atendiendo a estos criterios, los tumores neuroblásticos pueden ser: - Neuroblastoma. Pobre en estroma. Presencia de al menos 50% de neuroblastos en la masa tumoral, agrupados en nidos rodeados de tabiques fibromusculares. Se distinguen tres tipos: indiferenciado, pobremente diferenciado, y en diferenciación (al menos 5% de las células muestran diferenciación hacia células ganglionares) - Ganglioneuroblastoma. Componente mayormente glioneuromatoso, y en menor medida de neuroblastoma. Se distinguen dos subtipos: nodular (zonas compuestas ricas en estroma y pobres en estroma) y entremezclado (rico en estroma). - Ganglioneuroma. Estroma schwaniano predominante. Se distinguen dos subtipos: en maduración (neuroblastos en diferentes estadios) y maduro (células de estroma maduro y ganglionares). En función de la edad del paciente y de las características anatomopatológicas del tumor, la INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification) distingue entre histología favorable e histología desfavorable, adaptado a partir de la clasificación original de Shimada et al: c) Factores biológicos ONCOGÉN MYCN: Considerado el factor biológico más relevante, el oncogén MYCN o N- MYC se localiza en el cromosoma 2p y se encuentra amplificado en un 20-25% de los casos primarios de NB. La amplificación es una característica que del tumor que aparece al diagnóstico y que no se modifica con el curso de la enfermedad. Es un factor de mal pronóstico, ya que se relaciona con un estadiaje más avanzado, una rápida progresión de enfermedad, baja supervivencia pese a tratamientos agresivos y su presencia condiciona el tratamiento como casos de alto riesgo. Dada su alta implicación pronóstica, el estatus de MYCN es determinante a la hora de escoger entre distintos esquemas de tratamiento. Por lo tanto, su detección mediante la técnica de elección FISH (hibridación in situ por fluorescencia) se utiliza de forma rutinaria en caso de diagnóstico de NB. PLOIDÍA: Las alteraciones en el contenido de ADN o en el número de cromosomas (ploidía) son un hallazgo frecuente en el NB. Su valor pronóstico se ha observado en enfermedad diseminada o estadio 4, pero en tumores de riesgo bajo o intermedio por no tener MYCN amplificado. En estos casos, los tumores diploides muestran un comportamiento más agresivo. Por otro lado, los hiperploides (55% de los NB) tienen un pronóstico más favorable. No obstante, un análisis de riesgo realizado por el INRG refleja que la ploidía sólo era pronóstica en NB en lactantes de pocos meses, en los que el grupo de riesgo sí puede cambiar. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES: Los NB agresivos muestran alteraciones cromosómicas segmentarias (SCA) más frecuentemente (traslocaciones desequilibradas, amplificaciones o delecciones), mientras que los NB con pronóstico favorable suelen presentar alteraciones cromosómicas numéricas (NCA) como ganancias o pérdidas completas. Si estas alteraciones coexisten, pronósticamente predominan las SCA (peor pronóstico y tendencia a recaída en NB sin amplificación MYCN). Recientemente se incorpora en los sistemas de clasificación pronóstica la ganancia 11q, asociada a inestabilidad cromosómica y a menor supervivencia. Otras pérdidas cromosómicas incluyen 1p, 4p, 9p, 14q... entre otras, y las ganancias descritas son MYCN y 17q. Por otro lado, recientemente se han descrito mutaciones en el gen ALK, asociadas a NB hereditario y esporádico. El ALK es un oncogén situado en el cromosoma 2, cuya función es aún desconocida. Sin embargo, sí se ha observado su efecto como iniciador del NB y como potenciador de la agresividad del MYCN. Inhibidores del ALK como crizotinib se han utilizado recientemente en ensayos clínicos, mostrando beneficios en resultados preliminares. SARCOMAS PEDIÁTRICOS Los sarcomas pediátricos representan más del 20% de todos los cánceres malignos sólidos pediátricos y representan el 13% de todas las malignidades pediátricas. También contribuyen sustancialmente a la mortalidad y la morbilidad relacionadas con el cáncer. Con más de 70 subtipos histológicos, los sarcomas pueden surgir de una célula mesenquimal primitiva de casi todos los tejidos del cuerpo humano y se clasifican en dos grupos principales: sarcomas de tejidos blandos (STB) y sarcomas óseos (BS). En los niños, las mayores tasas de incidencia se registran en el rabdomiosarcoma (RMS), el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing (EWS). Aunque cada subtipo tiene un fenotipo y un perfil genético molecular diferentes, los sarcomas se clasifican en dos grupos: un grupo “genéticamente complejo” con una elevada carga de mutaciones y cariotipo complejo y un grupo “genéticamente simple”, que contienen una translocación, amplificación o mutación única y específica de la enfermedad con un trasfondo genómico silente. La mayoría de los sarcomas pediátricos se incluyen en el segundo grupo, ya que se caracterizan principalmente por translocaciones cromosómicas que dan lugar a reordenamientos genéticos que actúan como impulsores de la sarcomagénesis. Los protocolos de RMS pediátrico clasifican actualmente este tumor según criterios moleculares, desplazando la clasificación clásica de la patología, y se clasifican como RMS de fusión positiva (translocación PAX/FOXO1) y RMS de fusión negativa. El perfil genético del RMS está dominado por la translocación quimérica recíproca impulsora entre el RMS1 y una variedad de factores de transcripción asociados al RMS. Estas fusiones de genes actúan como un factor de transcripción aberrante que determina una disregulación epigenética que explica la biología del tumor. Por otro lado, el osteosarcoma muestra un genoma extremadamente complejo e inestable sin un patrón repetitivo evidente. Los sarcomas que implican translocaciones pueden ser detectados por FISH y RT-PCR. Las translocaciones son utilizadas por los médicos principalmente como marcadores de diagnóstico. Sin embargo, las proteínas quiméricas resultantes de estas translocaciones no son fácilmente subsidiarias de inhibición y esto dificulta el desarrollo de fármacos inhibidores. Tanto los STS como los BS muestran un comportamiento altamente agresivo. Se han logrado avances significativos en la mejora de los resultados de los tumores localizados desde que se añadió la quimioterapia sistémica y el perfeccionamiento del control local hace décadas, y aproximadamente 2 de cada 3 pacientes con estadios localizados sobreviven. Sin embargo, los sarcomas metastásicos y los sarcomas recidivantes siguen teniendo tasas de supervivencia muy bajas. Se han observado escasas mejoras en este ámbito, a pesar de que cada vez se tiene más conocimiento de la biología del cáncer. Al mismo tiempo, en los últimos años, el diagnóstico del cáncer pediátrico, incluidos los sarcomas, ha experimentado un aumento de sus exigencias en términos de precisión y criterios de calidad. Se han introducido nuevas técnicas que complementan el diagnóstico patológico, entre ellas la inmunohistoquímica, FISH, RT-PCR y NGS. En los centros terciarios, estas demandas han sido asumidas gradualmente por clínicos, patólogos, genetistas y biólogos moleculares y se han desarrollado programas de medicina de precisión para ampliar nuestros conocimientos sobre la biología de los tumores y vencer el cáncer con una información más precisa. En el tercer trabajo presentamos los resultados sobre los sarcomas pediátricos del programa de medicina de precisión para niños y adolescentes con tumores sólidos en recaída/progresión realizado en un centro de referencia nacional para sarcomas pediátricos. Es la primera cohorte publicada sobre sarcomas pediátricos utilizando NGS en España. Este programa ha recibido muestras de centros colaboradores, lo que proporciona una perspectiva nacional. Desde septiembre de 2019, estos estudios se realizan de forma rutinaria en el momento del diagnóstico para cada caso de sarcoma pediátrico. COMITÉS DE TUMORES PEDIÁTRICOS El cuidado multidisciplinar es el sello distintivo del manejo de alta calidad del cáncer. Esta afirmación ha sido apoyada en las últimas décadas, en las que las opiniones individuales han sido desplazadas por decisiones colectivas y multidisciplinarias al tratar a un paciente con una enfermedad oncológica compleja. Aunque el cáncer infantil es una enfermedad rara, es la primera causa de muerte no accidental en la infancia y compartir la experiencia es primordial en este campo como en todos los campos que tratan enfermedades infrecuentes en medicina. Varios estudios han demostrado que los debates en comités de tumores pueden suponer cambios en el diagnóstico y el estadiaje de los pacientes con cáncer, afectan a las decisiones de tratamiento y aumentan la calidad de la atención recibida. Por lo tanto, deben formar parte de la atención integral de los pacientes pediátricos con cáncer. Un comité de tumores pediátrico está formado por un equipo multidisciplinar de expertos que incluye oncólogos pediátricos, radiólogos, cirujanos, radioterapeutas, patólogos y otras disciplinas relevantes para tratar enfermedades oncológicas, con el fin de debatir los casos clínicos de los pacientes en los que el diagnóstico y el plan de tratamiento son complejos. El tratamiento clínico de los pacientes tras un debate en un comité de tumores tiene en cuenta la opinión de varios expertos que participan en una reunión determinada. Un comité de tumores molecular pediátrico (PMBT) es un tipo especial de comité en el que los resultados extraídos de las pruebas de secuenciación masiva se debaten entre miembros de varias disciplinas con el fin de ofrecer recomendaciones de tratamiento personalizadas. Una vez finalizados los estudios genómicos e histopatológicos, todos los miembros debaten los resultados y finalmente se transfiere un informe al médico correspondiente. Una vez hechas estas recomendaciones, los oncólogos pediátricos deben encontrar posibles formas de acceder a determinados fármacos, idealmente mediante la inclusión en ensayos clínicos o, por ejemplo, mediante uso compasivo. Un PMBT suele estar compuesta por oncólogos pediátricos, genetistas, farmacólogos, patólogos, especialistas en bioinformática y biología molecular. En el Hospital U i P La Fe se creó el PMTB en noviembre de 2014 y en este foro se discutieron todos los objetivos y resultados accionables del artículo 3 de esta tesis. Un comité de tumores virtual pediátrico es un tipo especial de reunión multidisciplinar basada en sistemas de videoconferencia en el que pueden participar expertos de diferentes centros. Por razones prácticas, estas reuniones deben ser "virtuales" y utilizar sistemas de videoconferencia para permitir la celebración de reuniones y debates periódicos entre expertos de diferentes países. Por consiguiente, los comités de tumores virtuales pueden reunirse con regularidad y rapidez para evaluar casos urgentes y evitan las grandes aglomeraciones de personal sanitario físicamente en la misma sala. Durante este año, debido a la pandemia causada por el COVID19, ha habido una necesidad urgente de desarrollar sistemas de videoconferencia para poner en práctica la comunicación virtual entre los profesionales de la salud. Sin embargo, existen enormes diferencias entre los países europeos en cuanto a las instalaciones para desarrollar comités de tumores virtuales pediátricos. Como primer paso hacia una Red Europea de Comités de Tumores virtuales en Oncología Pediátrica, en el cuarto artículo nos propusimos identificar los comités de tumores pediátricos ya existentes en Europa para investigar el tipo de tecnologías y logística que existen en los diferentes países y explorar las diferencias actuales entre las regiones europeas. Esta tarea se llevó a cabo dentro de un paquete de trabajo del proyecto ExPO-r- Net (Red de Referencia de Expertos Europeos en Oncología Pediátrica para el Diagnóstico y el Tratamiento). 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS HIPÓTESIS El estudio citogenético y por secuencación de los tumores pediátricos aplicado a la clínica genera un mayor conocimiento biológico de estas enfermedades y mejora la estratificación de riesgo del paciente, permitiendo diseñar estrategias terapéuticas individualizadas. OBJECTIVOS Objetivo principal: Profundizar en el estudio genómico del neuroblastoma y de los sarcomas pediátricos desde el punto de vista traslacional mediante el empleo de métodos citogenéticos y de secuenciación masiva para obtener un diagnóstico personalizado que permita categorizar el riesgo con mayor precisión y la incorporación de nuevos agentes terapéuticos. Objetivos específicos: - Analizarlaimportanciadeladelecióndelbrazolargodelcromosoma11comomarcador pronóstico en neuroblastoma, sobretodo en estadios localizados y 4s. - Estudiar la distribución de las alteraciones cromosómicas segmentarias según factores de riesgo ya conocidos en neuroblastoma. - Identificar posibles asociaciones de alteraciones cromosómicas segmentarias en neuroblastoma y el papel de ciertas alteraciones numéricas. - Describir las mutaciones más frecuentes detectadas por secuenciación masiva, su implicación en el pronóstico y la detección de posibles dianas terapéuticas en una cohorte multicéntrica de sarcomas pediátricos. - Implementar las técnicas de secuenciación masiva para el estudio de los sarcomas pediátricos al debut de la enfermedad en la Unidad de Onco-hematología Pediátrica del Hospital U i P La Fe. - Identificar comités de tumores pediátricos en Europa e investigar el tipo de tecnología y logística que existen en los diferentes países para explorar las diferencias actuales entre regiones. 3. METODOLOGÍA Y RESULTADOS ARTÍCULO 1 CLINICAL FEATURES OF NEUROBLASTOMA WITH 11Q DELETION: AN INCREASE IN RELAPSE PROBABILITIES IN LOCALIZED AND 4S STAGES Scientific Reports (Nature Research) (2019) ARTÍCULO 2 DISTRIBUTION OF SEGMENTAL CHROMOSOMAL ALTERATIONS IN NEUROBLASTOMA Clinical & Translational Oncology (2020) ARTÍCULO 3 NEXT-GENERATION SEQUENCING IDENTIFIES POTENTIAL ACTIONABLE TARGETS IN PAEDIATRIC SARCOMAS En revision en International Journal of Oncology (2020) ARTÍCULO 4 SURVEY ON PAEDIATRIC TUMOUR BOARDS IN EUROPE: CURRENT SITUATION AND RESULTS FROM THE EXPO-R-NET PROJECT Clinical & Translational Oncology (2018) 4. RESUMEN DE RESULTADOS Y CONCLUSIONES FINALES En los estudios que componen esta tesis por artículos se ha comprobado una vez más el peso y la importancia que han adquirido durante los últimos años las técnicas moleculares como las técnicas citogenéticas de cariotipo molecular y la secuenciación masiva para el diagnóstico y estratificación del riesgo de los tumores pediátricos extra-cerebrales por excelencia. Las alteraciones cromosómicas segmentarias en el neuroblastoma y a nivel más específico dentro del cromosoma, las mutaciones puntuales, inserciones, deleciones, translocaciones y CNV detectadas por secuenciación masiva en los sarcomas, disciernen entre subtipos de tumores más o menos agresivos, con una respuesta mayor o menor a la quimioterapia, una mayor o menor tendencia de reaparecer y por tanto con una mayor o menor supervivencia. Por el momento existen pocos factores citogenéticos y moleculares con suficiente evidencia para ser considerados en la estratificación de los tumores en primera línea pero algunas de las conclusiones a las que se ha llegado por medio de ensayos clínicos que incluyen variables dependientes en la categorización molecular de los tumores (deleción de 11q, amplificación de MYCN, fusión del gen FOXO1, etc) nos han permitido intensificar la carga de tratamiento en los casos con peor pronóstico y a medida que se van conociendo más datos es muy probable que se incorporen nuevos grupos de riesgo atendiendo a los resultados de estas técnicas complementarias. De hecho, por estos motivos en algunos de los futuros protocolos de grupos cooperativos europeos como el protocolo para primera línea del rabdomiosarcoma FaR-RMS dentro del EpSSG y los futuros protocolos para el neuroblastoma tanto de alto riesgo como de riesgo bajo e intermedio de SIOPEN consideran algunos factores biológicos para una estratificación de riesgo inicial. A continuación, detallo las conclusiones principales y otras más específicas extraídas del trabajo de los cuatro artículos. Resultados principales - La deleción de 11q en NB confiere mal pronóstico a la enfermedad en todos los estadios, destacando su importancia en los tumores localizados y Ms. Sus connotaciones negativas en términos pronósticos son comparables a la amplificación de MYCN. - Las alteraciones cromosómicas segmentarias en NB no se distribuyen de manera aleatoria, sino que se concentran en unos cromosomas recurrentes y aparecen agrupadas en patrones característicos según factores pronósticos establecidos previamente (edad, estadio INRGSS y status de MYCN). - La incorporación de los estudios de secuenciación masiva junto con las técnicas anatomo- patológicas en los sarcomas pediátricos es plausible, puede beneficiar hasta un 23% de los pacientes y permite hallar tratamientos personalizados sobretodo en el contexto de las recaídas. Conclusiones específicas - La presencia de la deleción 11q en NB se relaciona con mayor edad al diagnóstico, estadios más avanzados y se asocia a un mayor riesgo de recidiva. - La co-presencia de deleción de 11q y MNA es extremadamente infrecuente. - Existe una relación entre la deleción de 11q y la ganancia de MYCN cuyo origen es desconocido. - La presencia de SCA en NB se asocia con una mayor edad al diagnóstico y con la presencia de MYCN amplificado. - La SCA que se asocia con mayor frecuencia a la presencia de otras alteraciones segmentarias es la deleción de 11q seguida por la deleción en 4p. - La ganancia numérica en el cromosoma 19 se asocia a ausencia de SCA, estadio INRGSS menos avanzado y mejor pronóstico. - TP53 es la mutación más frecuente detectada por secuenciación masiva en sarcomas pediátricos, seguida de FGFR4 y CTNNB1. - El perfil genómico de los sarcomas pediátricos y otros tipos de cáncer pediátrico difiere considerablemente de los perfiles genómicos de las neoplasias en adultos. - Los comités de tumores pediátricos son un instrumento esencial para el manejo de los casos complejos y existen en el 91% de los centros europeos. - Hay una falta de equidad y diferencias importantes en algunos aspectos de los comités de tumores pediátricos entre las regiones geográficas europeas, especialmente en lo que respecta a la disponibilidad de equipos de videoconferencia y los sistemas de comunicación. es_ES
dc.format.extent 147 p es_ES
dc.language.iso en es_ES
dc.subject neuroblastoma es_ES
dc.subject sarcomas pediátricos es_ES
dc.subject secuenciación masiva es_ES
dc.subject alteraciones cromosómicas segmentarias es_ES
dc.title Alteraciones cromosómicas segmentarias como marcador pronóstico en neuroblastoma y sarcomas pediátricos es_ES
dc.type doctoral thesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Ciencias clínicas::Oncología es_ES
dc.embargo.terms 0 days es_ES

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