NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Estudio farmacológico de los IPDE5 e IPDE5/NO en modelos in vitro de disfunción endotelial

Repositori DSpace/Manakin

IMPORTANT: Aquest repositori està en una versió antiga des del 3/12/2023. La nova instal.lació está en https://roderic.uv.es/

Estudio farmacológico de los IPDE5 e IPDE5/NO en modelos in vitro de disfunción endotelial

dc.contributor.advisor	Cortijo Gimeno, Julio
dc.contributor.advisor	Martínez-Costa Pérez, Lucía
dc.contributor.author	Ortiz Seller, Amparo
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2021-03-12T11:51:33Z
dc.date.available	2021-03-13T05:45:05Z
dc.date.issued	2020	es_ES
dc.date.submitted	23-03-2021	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/78253
dc.description.abstract	La morbilidad cardiovascular es la principal causa de muerte en pacientes diabéticos. La fisiopatología de estas alteraciones vasculares aun no está del todo dilucidada. La hiperglucemia, característica principal de la diabetes, exacerba las complicaciones macrovasculares y las complicaciones microvasculares como la retinopatía, la nefropatía o el pie diabético. La elevación de la glucosa en sangre conduce a una alteración de la función del endotelio, modificando algunas de sus funciones básicas como la regulación del tono y crecimiento vascular o la coagulación sanguínea. La disfunción endotelial se produce en gran medida por el estrés oxidativo y la formación de radicales libres de oxigeno intracelulares que facilitan la apoptosis de células endoteliales, u originan una alteración de la angiogénesis. Además, la migración celular o la producción de VEGF, relacionadas con dichos procesos, también se han visto afectadas. Asimismo, la implicación del oxido nítrico (NO) en la disfunción del endotelial vascular ha cobrado importancia en los últimos años. El NO cumple diversas funciones relacionadas con la homeostasis cardiovascular. Por ej., gracias al NO, la producción de GMPc en células vasculares endoteliales permite la vasodilatación de los capilares y otros vasos sanguíneos. La hiperglucemia y el estrés oxidativo, característicos de la diabetes mellitus, pueden conducir a una resistencia a la acción del NO. Ha surgido un interés creciente por el desarrollo de herramientas farmacológicas con la capacidad de actuar sobre esta vía. Algunos fármacos, como los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), aumentan la concentración de GMPc y provocando relajación del musculo liso vascular. En este estudio se analizaron dos fármacos implicados en la relajación vascular con efecto sobre la PDE5: TOP N53 y TOP52. TOP53 es una molécula híbrida, inhibidor de la PDE5, que es capaz de liberar dos metabolitos activos, una molécula de NO, y un segundo metabolito activo que es el TOP52, con potente acción inhibidora de PDE5. El fármaco TOP53 fue diseñado principalmente para el tratamiento de pie diabético. Nuestro estudio se realizó, por un lado, evaluando el efecto de los fármacos en estudio y de referencia sobre un modelo de disfunción endotelial en células endoteliales microvasculares dérmicas humanas, así como en la formación de células progenitoras endoteliales a partir de células mononucleares de sangre periférica. Además, se estudió y comparó los efectos de dichos fármacos en aorta aislada de rata en cuatro condiciones experimentales diferentes. Se postula un posible beneficio de la asociación de las moléculas de TOP53 in situ en el punto de acción. Algunas cuestiones adicionales sobre su mecanismo de acción o su aplicación clínica en pacientes diabéticos, deberá ser analizada en el futuro con otros estudios complementarios.	es_ES
dc.description.abstract	Cardiovascular morbidity is the main cause of death in diabetic patients. The pathophysiology of these vascular alterations has not yet been fully elucidated. Hyperglycemia, the main feature of diabetes, exacerbates macrovascular complications and microvascular complications such as retinopathy, nephropathy, or diabetic foot. The elevation of blood glucose leads to an alteration in the function of the endothelium, modifying some of its basic functions such as the regulation of vascular tone and growth or blood coagulation. Endothelial dysfunction is largely caused by oxidative stress and the formation of intracellular oxygen free radicals that facilitate endothelial cell apoptosis, or cause an angiogenesis decrease. Furthermore, cell migration or VEGF production, related to these processes, have also been affected. Likewise, the involvement of nitric oxide (NO) in vascular endothelial dysfunction has gained importance in recent years. NO fulfills various functions related to cardiovascular homeostasis. For example, thanks to NO, the production of cGMP in vascular endothelial cells allows vasodilation of capillaries and other blood vessels. Hyperglycemia and oxidative stress, characteristic of diabetes mellitus, can lead to resistance to the action of NO. There has been a growing interest in the development of pharmacological tools with the ability to act on this pathway. Some drugs, such as phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors, increase the concentration of cGMP and cause relaxation of vascular smooth muscle. In this study, two drugs involved in vascular relaxation with an effect on PDE5 were analyzed: TOP N53 and TOP52. TOP53 is a hybrid molecule, PDE5 inhibitor, which is capable of releasing two active metabolites, one NO molecule, and a second active metabolite, TOP52, with a potent PDE5 inhibitory action. The drug TOP53 was designed primarily for the treatment of diabetic foot. Our study was carried out, on the one hand, to evaluate the effect of the study and reference drugs on a model of endothelial dysfunction in human dermal microvascular endothelial cells, as well as in the formation of endothelial progenitor cells from peripheral blood mononuclear cells. Furthermore, the effects of these drugs were studied and compared in isolated rat aorta under four different experimental conditions. A possible benefit of the association of TOP53 molecules in situ at the site of action is postulated. Further investigation about the mechanism of action and clinical application in diabetic patients is needed.	en_US
dc.format.extent	206 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	angiogénesis	es_ES
dc.subject	diabetes mellitus 2	es_ES
dc.subject	hiperglucemia	es_ES
dc.subject	inhibidores fosfodiesterasa 5	es_ES
dc.subject	óxido nítrico	es_ES
dc.subject	disfunción endotelial	es_ES
dc.title	Estudio farmacológico de los IPDE5 e IPDE5/NO en modelos in vitro de disfunción endotelial	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Farmacología	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES