Diabetes is a complex metabolic disorder associated with insulin resistance, impaired insulin signalling, β-cell dysfunction, abnormal glucose levels, altered lipid metabolism, subclinical inflammation and increased oxidative stress. The World Health Organisation estimates that the number of diabetic patients has quadrupled in the last forty years. The resulting complications are the leading cause of disability and death in diabetic patients. The oxidative stress generated by diabetes and poor metabolic control play a key role in the development of diabetic retinopathy (DR), a common diabetic complication that leads to vision loss and in the worst cases, blindness. Loss of glycaemic homeostatic control can affect all ocular anatomical structures, but the retina is particularly sensitive, making it the ocular structure most affected in the development of DR. The alterations affect both nerve and vascular cells, which is why it is considered a neurovascular complication. The major problem with this pathology is that it remains asymptomatic until it reaches advanced stages, the only therapeutic strategy in the early stages of the disease being strict control of risk factors to prevent the development of the pathology or halt its progression. Currently available treatments are applicable only in very advanced stages where sight is threatened, and include intravitreal injections of corticosteroids and anti-VEGF agents or laser photocoagulation. These treatments are uncomfortable for patients to administer and have numerous long-term side effects. It is therefore important to focus research on the prevention of this disease with the search for alternative therapies. In this respect, the use of polyphenols as a potential treatment for DR is important. The present study shows pterostilbene (Pter), a natural stilbene with high antioxidant activity and beneficial effects in different pathologies, including diabetes, as a preventive treatment for the development of DR. The objectives of this study were to analyse the protective and/or therapeutic capacity of Pter against retinal alterations induced by hyperglycaemia, and its possible mechanism of action in an experimental animal model of type I diabetes. For this purpose, in vitro assays were performed in different cell lines of retinal origin, and in vivo in New Zealand rabbits with induced type I diabetes. Pter protected the retinas of diabetic rabbits against damage induced by high blood glucose levels. The polyphenol reduced oxidative damage to lipids and proteins, decreased retinal neurotoxicity, and restored the activity of key antioxidant enzymes, thereby improving redox status. Furthermore, redox regulation by Pter was associated with activation of the PI3K/AKT/GSK3β/NRF2 pathway and inhibition of ERK1/2. Pter is also shown to be an agonist of the membrane protein GLP1R, which is able to induce activation of this protective pathway. Our results therefore show that Pter is a potent protective agent that can delay the early development of DR.La diabetes es un trastorno metabólico complejo que se asocia con resistencia a la insulina, señalización de insulina alterada, disfunción de las células β, niveles anormales de glucosa, metabolismo lipídico alterado, inflamación subclínica y aumento del estrés oxidativo. La Organización Mundial de la Salud estima que el número de pacientes diabéticos se ha multiplicado por cuatro en los últimos cuarenta años. Las complicaciones que se derivan de ella son la principal causa de discapacidad y muerte en los pacientes diabéticos. El estrés oxidativo generado por la diabetes y el mal control metabólico, juegan un papel clave en el desarrollo de la retinopatía diabética (RD), una complicación diabética común que genera pérdida de visión y en el peor de los casos, ceguera. La pérdida del control homeostático glucémico puede afectar a todas las estructuras anatómicas oculares, sin embargo, la retina es especialmente sensible, por lo que es la estructura ocular más afectada en el desarrollo de la RD. Las alteraciones afectan tanto a las células nerviosas como a las vasculares, por lo que se la considera una complicación neurovascular. La gran problemática de esta patología reside en que permanece asintomática hasta que alcanza estadios avanzados, siendo la única estrategia terapéutica en las primeras etapas de la enfermedad un control estricto de los factores de riesgo para prevenir el desarrollo de la patología o detener su progresión. Los tratamientos actualmente disponibles son aplicables sólo en etapas muy avanzadas donde la vista se encuentra amenazada, e incluyen las inyecciones intravítreas de corticosteroides y agentes anti-VEGF o la fotocoagulación con láser. Estos tratamientos presentan una administración incómoda para los pacientes, además de numerosos efectos secundarios a largo plazo. Por ello es importante enfocar la investigación en la prevención de esta enfermedad con la búsqueda de terapias alternativas. En este aspecto cobran importancia el uso de los polifenoles como potencial tratamiento de la RD. El presente estudio muestra al pterostilbeno (Pter), un estilbeno natural con gran actividad antioxidante y con efectos beneficiosos en diferentes patologías, incluida la diabetes, como un tratamiento preventivo del desarrollo de RD. Para este trabajo se marcaron como objetivos analizar la capacidad protectora y/o terapéutica del Pter frente a las alteraciones retinianas inducidas por la hiperglucemia, y su posible mecanismo de acción en un modelo experimental animal de diabetes tipo I. Para ello se realizaron ensayos in vitro en diferentes líneas celulares de origen retiniano, e in vivo en conejos New Zealand con diabetes tipo I inducida. El Pter protegió las retinas de los conejos diabéticos contra el daño inducido por altos niveles de glucosa en sangre. El polifenol redujo el daño oxidativo de lípidos y proteínas, disminuyó la neurotoxicidad retiniana, y recuperó la actividad de las principales enzimas antioxidantes, mejorando de esta manera el estado redox. Además, la regulación redox por Pter se asoció con la activación de la vía PI3K/AKT/GSK3β/NRF2 y la inhibición de ERK1/2. También se presenta al Pter como un agonista de la proteína de membrana GLP1R, que es capaz de inducir la activación de esta vía protectora. Nuestros resultados muestran, por tanto, que el Pter es un poderoso agente protector que puede retrasar el desarrollo temprano de la RD.