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Desarrollo de modelos predictivos matemáticos de éxito en tratamientos de reproducción asistida para pacientes con azoospermia no obstructiva

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Desarrollo de modelos predictivos matemáticos de éxito en tratamientos de reproducción asistida para pacientes con azoospermia no obstructiva

dc.contributor.advisor	Pellicer Martínez, Antonio
dc.contributor.advisor	Santamaria Navarro, Cristina
dc.contributor.advisor	Luján Marco, Satur
dc.contributor.author	Conca Baenas, María Ángeles
dc.contributor.other	Departament de Medicina	es_ES
dc.date.accessioned	2021-07-29T09:52:01Z
dc.date.available	2021-07-30T04:45:06Z
dc.date.issued	2021	es_ES
dc.date.submitted	03-09-2021	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/80077
dc.description.abstract	Entre las formas más graves de infertilidad de origen masculino se encuentra la azoospermia no obstructiva (ANO), que es la ausencia de espermatozoides en el semen eyaculado después de centrifugación como consecuencia del fallo testicular al inicio o durante la espermatogénesis. Las opciones de tratamiento para pacientes con ANO y deseo de paternidad son la recuperación espermática mediante biopsia testicular (TESE o micro-TESE) y posterior ICSI, la utilización de semen de donante o bien la adopción. Para evitar procedimientos innecesarios y poder ofrecer un consejo adecuado a las parejas afectas, distintos autores han intentado determinar qué pacientes son mejores candidatos a biopsia testicular utilizando factores predictivos de éxito en la recuperación espermática. Pero resulta difícil determinar la probabilidad final de conseguir un embarazo o recién nacido vivo (RNV), teniendo en cuenta la implicación de dos individuos en un mismo proceso, las múltiples causas de infertilidad y la complejidad de las técnicas. De esta necesidad surge la aplicación de modelos matemáticos para calcular el éxito previo al inicio de la terapia de reproducción asistida. A nivel nacional no existe ningún estudio completo respecto al resultado de TESE más ICSI para pacientes con ANO que unifique resultados y ofrezca un score o modelo matemático reproducible en la práctica clínica. Nuestra hipótesis establece que con la implementación de modelos matemáticos podremos mejorar la predicción del resultado final de un tratamiento de reproducción asistida en los pacientes con ANO. El objetivo principal de este estudio es crear modelos matemáticos que permitan predecir el éxito del tratamiento de pacientes con ANO mediante biopsia testicular e ICSI. Para ello, como objetivos secundarios deberemos determinar la probabilidad de recuperación espermática mediante biopsia testicular para pacientes con ANO. Determinar la probabilidad de éxito en forma de embarazo y recién nacido vivo en los tratamientos de ICSI realizados con el material proveniente de la biopsia testicular para pacientes con ANO y sus parejas. Determinar las variables influyentes o factores predictores de éxito. Determinar puntos de corte óptimos para variables continuas. Revisar el ajuste de los datos obtenidos mediante validación interna. Conocer la capacidad predictiva de los modelos obtenidos. Realizamos un estudio de cohortes retrospectivo entre los años 2001 y 2015 en el Hospital Universitari i Politécnic (HUP) La Fe, Valencia. Cumplieron los criterios de inclusión para este estudio un total de 389 pacientes. Se llevaron a cabo un total de 424 biopsias testiculares. Uno de los principales hallazgos del estudio son las tasas de éxito de la biopsia testicular siendo la tasa de recuperación espermática (TRE) total de 52,4%. El éxito en forma de embarazo y RNV en tratamiento de ICSI realizados con el material proveniente de la biopsia testicular para pacientes con ANO y sus parejas es de 10,5% y 8,7% respectivamente. Mediante el análisis no paramétrico obtenemos una TE acumulada de 32,5% y una TRNV acumulada de 26,9%. Por lo tanto, globalmente uno de cada diez pacientes candidatos a biopsia testicular por ANO conseguirán paternidad biológica. Mediante análisis bivariante se han determinado las variables influyentes o factores predictores de éxito para los tres objetivos finales. Para la recuperación espermática resultan significativas las variables edad del varón, tipo de infertilidad, antecedentes de neoplasias, tratamiento con QT y RT, ITUs, alteraciones de la erección, biopsia testicular previa, tamaño testicular, pH seminal, recuento de espermatozoides, recuento y motilidad tras su centrifugado, FSH, LH, diagnóstico clínico, tipo de biopsia, lado, formas amorfas, motilidad, número de muestras, número de CT y resultado de AP. Para el embarazo resultan significativas las variables hernia inguinal, ITUs, tamaño testicular, FSH, LH, motilidad de los espermatozoides en la biopsia, número de CT, resultado de AP, ovocitos fecundados, TF y embriones transferidos. Y para la obtención de un RNV las variables traumatismo testicular, ITUs, FSH, LH, número de muestras, motilidad de los espermatozoides en la biopsia, número de CT, resultado de AP, ovocitos fecundados, TF y embriones transferidos. Se han construido un total de nueve modelos matemáticos mediante Regresión Logística teniendo en cuenta los tres objetivos finales de estudio por separado: recuperación espermática, embarazo y RNV. Recuperación espermática: Según el Modelo 1 varias variables dependientes del varón forman parte del modelo con AUC de ROC de 0,885 indicando una gran capacidad discriminatoria: tamaño testicular, FSH, LH y pH seminal. Considerando los niveles que nos ha proporcionado la técnica de cut-off obtenemos un Índice de Concordancia de 0,969 presentando una muy buena calibración, el más alto de los expuestos, y mejorando las predicciones respecto a la utilización previa de las variables continuas. El Modelo 2 incluye las variables dependientes de la biopsia testicular. El resultado de este modelo es el más pobre, con AUC de ROC de 0,543 y un Índice de Concordancia de 0,684, lo cual indica poca capacidad discriminatoria. Embarazo: Obtenemos dos modelos con las variables dependientes del varón. El Modelo 3 con las variables tamaño testicular y FSH, y el Modelo 4 con las variables FSH y LH, destacando que ninguna de las variables de la mujer entran a formar parte del mismo. El Modelo 3 presenta mejor AUC de ROC siendo de 0,821. Ambos modelos mejoran con la utilización de las variables según cut-off y puntuaciones de riesgo con un Índice de Concordancia de 0,909 en el Modelo 3 y 0,872 en el Modelo 4. Respecto a las variables de la biopsia testicular para lograr embarazo solo obtenemos una candidata para entrar en el modelo Modelo 5, el número de CT. El AUC de ROC se calculó en 0,846 indicando muy buena capacidad discriminatoria. Respecto a las variables dependientes de los ciclos ICSI finalmente llegamos al Modelo 6 con una variable únicamente, la TF. El AUC de ROC se calculó en 0,654 indicando una capacidad discriminatoria bastante aleatoria. Teniendo en cuenta la consecución de embarazo los mejores modelos obtenidos son en primer lugar Modelo 5 y en segundo lugar el Modelo 3. Recién nacido vivo: Respecto las variables dependientes del varón y la mujer obtenemos el Modelo 7 con solo una variable, los niveles de FSH. El AUC de ROC de 0,783 nos indica una moderada capacidad discriminatoria. Al utilizar la variable con los niveles según la técnica de cut-off obtenemos con un Índice de Concordancia de 0,895. En el Modelo 8 con las variables dependientes de la biopsia testicular, obtenemos significatividad con las variables número de muestras y número de CT. El AUC de ROC es 0,890 indicando una buena capacidad discriminatoria, la más alta de las obtenidas con la variable en forma continua. Al utilizar ambas variables con los niveles según la técnica de cut-off el modelo mejora con un Índice de Concordancia de 0,923. Por último, con las variables dependientes de los ciclos ICSI, llegamos al Modelo 9 siendo significativa únicamente la TF. El AUC de ROC se calculó en 0,651 indicando una capacidad discriminatoria baja, sin embargo si tenemos en cuenta los niveles según grupos de riesgo el Índice de Concordancia es de 0,940 presentando muy buena calibración. Respecto a la posibilidad de lograr RNV el mejor Modelo es el 8, siendo también el que presenta mejor capacidad discriminativa de todos los expuestos. Mediante validación interna se ha revisado el ajuste de los datos para cada uno de los modelos utilizando varias técnicas, como calibración y discriminación. De esta forma conocemos la capacidad predictiva de los mismos. El uso de las variables continuas recodificadas según cut-off en cada modelo mejora las predicciones, así los mismos modelos con puntuaciones de riesgo presentan todos ellos mejores índices de concordancia, siendo el mejor el Modelo 1 con un índice de concordancia de 0,969. En conclusión, los pacientes con infertilidad severa, y en concreto aquellos afectos de ANO, pueden llegar a ser padres mediante recuperación espermática y posterior tratamiento con ICSI. El uso de modelos que agrupan de forma matemática dichos factores mejora las predicciones individuales, clasifica a los pacientes en grupos de riesgo y nos ayuda ofrecer una mejor información a las parejas que optan a recuperación espermática e ICSI.	es_ES
dc.description.abstract	Among the most serious forms of male infertility is non-obstructive azoospermia (NOA), which is the absence of sperm in the ejaculated semen after centrifugation as a consequence of testicular failure at the beginning or during spermatogenesis. Treatment options for patients with NOA and desire for paternity are sperm retrieval by testicular biopsy (TESE or micro-TESE) and subsequent ICSI, the use of donor sperm, or adoption. In order to avoid unnecessary procedures and to be able to offer adequate advice to affected couples, different authors have tried to determine which patients are the best candidates for testicular biopsy using predictive factors of success in sperm retrieval. But it is difficult to determine the final probability of achieving a pregnancy or live newborn (LN), taking into account the involvement of two individuals in the same process, the multiple causes of infertility and the complexity of the techniques. From this need arises the application of mathematical models to calculate the success before starting assisted reproductive therapy. At the national level, there is no a complete study regarding the result of TESE and ICSI for patients with NOA that unifies results and offers a score or mathematical model reproducible in clinical practice. Our hypothesis establishes that with the implementation of mathematical models we can improve the prediction of the final result of an assisted reproduction treatment in patients with NOA. The main objective of this study is to create mathematical models that allow predicting the success of the treatment of patients with NOA using testicular biopsy and ICSI. For this, as secondary objectives we must determine the probability of sperm recovery by testicular biopsy for patients with NOA. To determine the probability of success in the form of pregnancy and live newborn in ICSI treatments performed with material from testicular biopsy for patients with NOA and their partners. Determine the influencing variables or predictors of success. Determine optimal cut-off points for continuous variables. Review the fit of the data obtained through internal validation. Know the predictive capacity of the obtained models. We conducted a retrospective cohort study between 2001 and 2015 at the Hospital Universitari i Politécnic (HUP) La Fe, Valencia. A total of 389 patients met the inclusion criteria for this study. A total of 424 testicular biopsies were performed. One of the main findings of the study is the success rates of testicular biopsy, with the total sperm recovery rate (SRR) of 52.4%. Success in the form of pregnancy and LN in ICSI treatment performed with material from testicular biopsy for patients with ANO and their partners is 10.5% and 8.7%, respectively. By non-parametric analysis we obtain a cumulative pregnancy rate of 32.5% and a cumulative LN rate of 26.9%. Therefore, globally, one in ten patients who are candidates for testicular biopsy by NOA will achieve biological paternity. By means of bivariate analysis, the influencing variables or predictors of success for the three final objectives have been determined. For sperm recovery, the significative variables are: age of the male, type of infertility, history of neoplasms, treatment with chemo and radiotherapy, infections, erection alterations, previous testicular biopsy, testicular size, seminal pH, sperm count, count and motility after centrifugation, FSH, LH, clinical diagnosis, type of biopsy, side, amorphous forms, motility, number of samples, number of cryotubes and histology result. For pregnancy, the variables inguinal hernia, infections, testicular size, FSH, LH, sperm motility in the biopsy, number of cryotubes, result of histology, fertilized oocytes, fecundation rate and transferred embryos are significant. And to obtain an LN the variables testicular trauma, infections, FSH, LH, number of samples, motility of the sperm in the biopsy, number of cryotubes, result of histology, fertilized oocytes, fecundation rate and transferred embryos are significant. A total of nine mathematical models have been constructed using Logistic Regression, taking into account the three final objectives of the study separately: sperm retrieval, pregnancy and LN. Sperm recovery: According to Model 1, several male-dependent variables are part of the model with a ROC AUC of 0.885, indicating a great discriminatory capacity: testicular size, FSH, LH, and seminal pH. Considering the levels provided by the cut-off technique, we obtain a Concordance Index of 0.969, presenting a very good calibration, the highest of those exposed, and improving the predictions with respect to the previous use of continuous variables. Model 2 includes the dependent variables of the testicular biopsy. The result of this model is the poorest, with a ROC AUC of 0.543 and a Concordance Index of 0.684, which indicates little discriminatory capacity. Pregnancy: We obtain two models with the dependent variables of the male. Model 3 with the variables testicular size and FSH, and Model 4 with the variables FSH and LH, highlighting that none of the variables of the woman become part of it. Model 3 presents better AUC than ROC being 0.821. Both models improve with the use of variables according to cut-off and risk scores with a Concordance Index of 0.909 in Model 3 and 0.872 in Model 4. Regarding the variables of the testicular biopsy to achieve pregnancy, we only obtained one candidate to enter the Model 5 model, the number of CT. The ROC AUC was calculated at 0.846 indicating very good discriminatory ability. Regarding the dependent variables of ICSI cycles, we finally reached Model 6 with only one variable, fecundation rate. The ROC AUC was calculated at 0.654 indicating a fairly random discriminatory ability. Taking into account the achievement of pregnancy, the best models obtained are, firstly, Model 5 and, secondly, Model 3. Live newborn: Regarding the dependent variables of men and women, we obtain Model 7 with only one variable, FSH levels. The ROC AUC of 0.783 indicates a moderate discriminatory capacity. When using the variable with the levels according to the cut-off technique, we obtain a Concordance Index of 0.895. In Model 8 with the dependent variables of the testicular biopsy, we obtain significance with the variables number of samples and number of cryotubes. The AUC of ROC is 0.890 indicating a good discriminatory capacity, the highest of those obtained with the variable continuously. When using both variables with the levels according to the cut-off technique, the model improves with a Concordance Index of 0.923. Finally, with the dependent variables of the ICSI cycles, we arrive at Model 9, with only fecundation rate being significant. The ROC AUC was calculated at 0.651, indicating a low discriminatory capacity, however if we take into account the levels according to risk groups, the Agreement Index is 0.940, presenting a very good calibration. Regarding the possibility of achieving RNV, the best Model is 8, also being the one with the best discriminative capacity of all those exposed. Through internal validation, the fit of the data for each of the models has been reviewed using various techniques, such as calibration and discrimination. In this way we know their predictive capacity. The use of continuous variables recoded according to cut-off in each model improves predictions, thus the same models with risk scores all present better concordance indices, the best being Model 1 with a concordance index of 0.969. In conclusion, patients with severe infertility, and specifically those with NOA, can become parents through sperm retrieval and subsequent treatment with ICSI. The use of models that mathematically group these factors improves individual predictions, classifies patients into risk groups and helps us offering better information to couples who opt for sperm retrieval and ICSI.	en_US
dc.format.extent	167 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	modelos	es_ES
dc.subject	azoospermia	es_ES
dc.subject	no obstructiva	es_ES
dc.subject	reproducción	es_ES
dc.subject	éxito	es_ES
dc.subject	matemáticos	es_ES
dc.subject	predictivos	es_ES
dc.title	Desarrollo de modelos predictivos matemáticos de éxito en tratamientos de reproducción asistida para pacientes con azoospermia no obstructiva	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::MATEMÁTICAS	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES