Introducción El trastorno bipolar (TB) es considerado por la Organización Mundial de la Salud como uno de los problemas de salud más urgentes a nivel mundial y una de las veinte principales causas de discapacidad. Su principal característica es la alternancia de episodios maniacos y episodios depresivos con periodos de estabilidad clínica. Por otro lado, está bien establecida la presencia de disfunciones neurocognitivas en pacientes con trastorno bipolar, asociadas a factores clínicos, tales como el número de episodios afectivos y hospitalizaciones, la duración de la enfermedad, y pobre ajuste psicosocial a largo plazo. Sin embargo, el curso longitudinal del TB es muy variable, y un subgrupo de pacientes parece presentar un curso progresivo asociado con cambios cerebrales y deterioro funcional que se denomina neuroprogresión. Respecto al tratamiento psicofarmacológico, los fármacos empleados para estabilizar el humor en el TB son el litio, como primera elección, y los anticonvulsivantes, los más comúnmente utilizados la lamotrigina, el valproato y la carbamazepina. Durante años, se ha considerado que el litio tiene un efecto negativo sobre las funciones cognitivas, sin embargo, en la última década ha aparecido evidencia de sus efectos neuroprotectores y neurogénicos. Por otro lado, los efectos de los anticonvulsivantes sobre las funciones cognitivas han sido poco estudiados en pacientes de TB. Un tercer grupo de fármacos ampliamente utilizado en el tratamiento del TB son las benzodiacepinas. Su uso continuado también se ha asociado con deterioro cognitivo, sin embargo, su potencial efecto negativo sobre las funciones cognitivas ha sido muy poco estudiado en pacientes de TB y tampoco con este grupo de fármacos los resultados de diversos estudios sobre los efectos del tratamiento a largo plazo sobre la cognición son concluyentes. Justificación del estudio La observación clínica de la existencia de un grupo de pacientes en tratamiento con litio, con un largo periodo de estabilidad y buena adaptación funcional, ha despertado nuestro interés en profundizar en el conocimiento del posible efecto neuroprotector que, según investigaciones recientes, puede ejercer el litio, al menos en un grupo de pacientes con buena respuesta al tratamiento. Por otro lado, es conocido el efecto deletéreo sobre la cognición del uso continuado de benzodiacepinas. Sin embargo, hasta nuestro conocimiento, este efecto no ha sido estudiado en pacientes de trastorno bipolar, a pesar de su amplio uso en el tratamiento de esta enfermedad. Es por ello por lo que se ha ampliado el estudio a las diferencias en el funcionamiento cognitivo entre pacientes de trastorno bipolar en tratamiento con benzodiacepinas y pacientes de trastorno bipolar sin tratamiento con dichos fármacos. Objetivos e hipótesis OBJETIVO GENERAL El objetivo general del estudio fue analizar el efecto que algunos fármacos, ampliamente utilizados en el tratamiento del TB, tienen sobre las funciones cognitivas en una muestra de pacientes de TB en comparación con un grupo control de sujetos sanos. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1.- Comprar el efecto del litio con el efecto producido por otros estabilizadores del humor sobre el funcionamiento neuropsicológico de pacientes de TB con un prologando periodo de estabilidad clínica, comparándolos a su vez con el rendimiento cognitivo de un grupo control de sujetos sanos . Especial interés del trabajo de investigación fue estudiar el posible efecto neuroprotector del litio entre los pacientes estudiados y que estaban en tratamiento con dicho fármaco. 2.-Comparar el efecto sobre las funciones cognitivas del uso continuado de benzodiacepinas en la misma muestra de pacientes, dividida en dos grupos: pacientes en tratamiento a largo plazo con benzodiacepinas y pacientes que no estaban en tratamiento con benzodiacepinas, comparándolo también con el rendimiento cognitivo del grupo control de sujetos sanos. Material y método DISEÑO DEL ESTUDIO En la primera parte de este estudio transversal, comparamos el funcionamiento cognitivo de pacientes de TB en monoterapia con litio (L) con otros grupos de pacientes de TB: un grupo tratado con litio y un anticonvulsivante (LA) y otro grupo tratado con un anticonvulsivante sin litio (A). Los tres grupos fueron comparados con un grupo control de sujetos sanos (C). En la segunda parte del estudio, con la misma muestra de pacientes se realizó la comparación entre los que estaban en tratamiento con benzodiacepinas y los que no recibían tratamiento con benzodiacepinas. A su vez, ambos grupos de pacientes fueron comparados con el grupo control de sujetos sanos. POBLACIÓN DEL ESTUDIO Los pacientes del estudio fueron reclutados de la Consulta Externa de la Unidad de Trastorno Bipolar del Departamento de Psiquiatría del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. En la primera fase del estudio, la muestra final incluyó 73 pacientes de TB estabilizados: (a) 29 en monoterapia con litio (L); (b) 28 en terapia con litio y un anticonvulsivante adicional (LA); y (c) 16 sólo en terapia con un anticonvulsivante como estabilizador del humor (A) . De los 73 pacientes de la muestra total de Trastorno Bipolar, 34 estaban en tratamiento con benzodiacepinas (SB) y 39 no recibían tratamiento (NB). En la segunda fase del estudio, el grupo control estuvo compuesto por los 25 sujetos sanos del estudio inicial más 22 sujetos, que sumaron un total de 47 sujetos (C). Este estudio estuvo autorizado por el comité ético del Instituto de Investigación del HUP La Fe. Criterios de Inclusión 1- Estar libres de síntomas clínicos en el momento de la evaluación. 2- Haber estado clínicamente estables en los dos años anteriores. 3- No haber cambiado de estabilizador del humor en ese periodo 4- No haber tomado ninguna droga psicoactiva que el estabilizador del humor en el mismo periodo. Criterios de exclusión 1-Otro diagnóstico psiquiátrico del eje I o eje II basado en criterios del DSM-IV-TR 2- Haber recibido terapia electroconvulsiva en los dos años previos. 3- Historia de enfermedad neurológica, enfermedad médica grave, o uso de fármacos no psicotrópicos que pudiesen afectar a la cognición. MÉTODO Los pacientes fueron diagnosticados al inicio del cuadro con una amplia entrevista clínica y estaban en seguimiento durante más de quince años. En cada visita médica cumplimentaron diversas escalas clínicas, entre ellas la Escala Autoaplicada de Adaptación Social (SASS) y la Escala de Evaluación de la Actividad Global (EEAG), y se garantizó la eutimia de todos los participantes utilizando la Escala de Depresión de Hamilton (HDRS) y la Escala de Manía de Young (YDRS). Todos los participantes requirieron puntuaciones menores de 8 en la HDRS y puntuaciones menores de 6 en la YMRS en el momento de la evaluación. Además, se revisaron de las notas de evolución de la historia clínica y de la entrevista clínica para controlar posibles diferencias entre los grupos de TB en sus variables de enfermedad o medicación adicional. Se recogieron los siguientes datos: edad de inicio; número de episodios (maniacos, depresivos y total) y hospitalizaciones; meses de estabilización; subtipo de TB; episodio de inicio; síntomas psicóticos; ciclación rápida; patrón estacional; intentos de suicidio; historia psiquiátrica familiar; abuso de tóxicos en el pasado; y medicación (neurolépticos, antidepresivos y ansiolíticos). Se cribaron cerca de 400 pacientes para seleccionar la muestra final con criterios de inclusión muy estrictos. Finalmente, se realizó una evaluación neuropsicológica a todos los participantes de los siguientes dominios cognitivos: inteligencia general, atención, velocidad de procesamiento, memoria, funciones ejecutivas, funciones visuoconstructivas y visuoespaciales y reconocimiento de emociones. Para realizar la evaluación neuropsicológica, se aplicaron las siguientes escalas: -Wechsler Adult Inteligence Scale-III [WAIS-III] (Wechsler, 2001) -Trail Making Test [TMT] (Reitan, 1958) -Wechsler Memory Scale-Revised [WMS-R] (Wechsler, 1997) -Rey Complex Figure Test [RCFT] (Meyers and Meyers, 1995) -The Stroop color-word test (Golden, 1978) -Wisconsin Card sorting Test [WCST] (Heaton, 1981) -Tower of Hanoi [TOH-4] -Frontal Assessment Battery [FAB] (Dubois et al. 2000) -The Reading The Mind in The Eyes Test Revised Version, “Eye Test” (Baron-Cohen et al. 2001) ANÁLISIS DE LOS DATOS Para variables cuantitativas, los datos se testaron con pruebas de normalidad (Kolmogorov-Smirnov Test) y homocedasticidad (Levene Test). Si se cumplían los supuestos de normalidad y homocedasticidad se llevaba a cabo un Análisis de Varianza (ANOVA) para cada variable dependiente. Cuando los efectos fueron significativos, se realizaron test post hoc para el control del error tipo I. En concreto, se utilizó el test de Tukey para comparar los grupos entre sí. Cuando no existía homocedasticidad, se utilizó el test de Games-Howell para varianzas no homogéneas según la prueba de Levene. Para variables categóricas, se llevó a cabo una prueba Chi-cuadrado. Resultados Se exponen en primer lugar los resultados del estudio comparativo del efecto en las funciones cognitivas del litio y de anticonvulsivantes: Respecto al estudio con litio y anticonvulsivantes, no hubo diferencias significativas entre los tres grupos de pacientes, y con el grupo control, en lo que respecta a las variables sociodemográficas y clínicas, en el momento de realizar la evaluación neuropsicológica, debido a que la selección de la muestra fue rigurosa, con unos criterios de inclusión y de diagnóstico muy estrictos (Kappa 0,84). El grupo en tratamiento con anticonvulsivante mostró peores puntuaciones en adaptación social, con diferencias significativas respecto al grupo control (p=0.006). No hubo diferencias significativas entre los grupos en las medidas de depresión y manía. En cuanto a los dominios cognitivos evaluados, no se hallaron diferencias significativas entre los tres grupos de pacientes (L, LA y A) respecto al grupo control (C) en la capacidad intelectual global. Tampoco se hallaron diferencia entre los grupos en span atencional de información auditiva y memoria de trabajo verbal, evaluadas mediante la subescala Dígitos de la Escala de Inteligencia de Wechsler, en habilidades visuoconstructivas, evaluadas con el test Figura Compleja de Rey (ROCFT), en funciones ejecutivas, evaluadas mediante el Test de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin (WCST), la prueba Torre de Hanoi y la Batería de Evaluación Frontal (FAB) y en reconocimiento de emociones evaluado con el Test de los Ojos. Respecto a la memoria, en la Escala de Memoria de Wechsler (WMS-III), el test post-hoc de Tukey reveló diferencias significativas entre el grupo C y el grupo A en las subescalas de memoria auditiva inmediata (p=0.022), memoria inmediata (p=0.037), memoria auditiva demorada (p=0.047), reconocimiento auditivo demorado (p=0.029), memoria de trabajo (p=0.000), y Localización espacial (p=0.021). Las diferencias respecto al grupo LA fueron estadísticamente significativas en las subescalas de memoria auditiva inmediata (p=0.009), memoria auditiva demorada (p=0.012), memoria visual demorada (p=0.044), reconocimiento auditivo demorado (p=0.032) y memoria demorada (p=0.030). No se hallaron diferencias con significación estadística en ninguna de las subescalas entre el grupo C y el grupo L, así como entre los distintos grupos de pacientes de trastorno bipolar (L, LA, A). En el Test de Palabras y Colores Stroop no se hallaron diferencias significativas entre el grupo control C y los grupos de pacientes de trastorno bipolar (L, LA y A) en las subescalas lectura de palabras, palabra-color e interferencia. Sólo en la subescala de denominación de colores, el grupo LA obtuvo una puntuación significativamente inferior al grupo C (p=0.044). En ninguna de las subescalas las diferencias entre los tres grupos de pacientes (L, LA y A) hallaron el nivel de significación estadística. En el Trail Making Test (TMT), se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en tratamiento con anticonvulsivantes, LA (p=0.010 y A (p=0.016) y el grupo C en la parte A del test. No hubo diferencias entre el grupo en tratamiento en monoterapia con litio (L) y el grupo control (C). En la parte B las diferencias entre los grupos de pacientes (L, LA y A) y el grupo control no alcanzaron la significación estadística. En segundo lugar, se exponen los resultados del estudio comparativo entre pacientes de trastorno bipolar en tratamiento prologado con benzodiacepinas (SB) y pacientes de trastorno bipolar sin tratamiento con benzodiacepinas (NB): En cuanto a las variables sociodemográficas, hallaron diferencias significativas entre los grupos en la variable edad, siendo el grupo de más edad el grupo SB, con diferencias respecto al grupo NB (p=0.011) y respecto al grupo C (p=0.004). No se hallaron diferencias significativas en el sexo ni en el nivel de estudios. En depresión y ansiedad, se hallaron diferencias estadísticamente significativas tanto en la HDRS (p=0.002) como en la YMRS (p=0.004), con puntuaciones mayores en depresión del grupo de pacientes SB respecto al grupo NB (p=0.004) y al grupo C (p=0.005), y del grupo SB respecto al grupo C (p=0.019) en manía. Respecto a las puntuaciones en adaptación social (SASS) y actividad global (EEAG), se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p=0.000) y (p=0.000), respectivamente. El grupo de pacientes SB obtuvo puntuaciones menores que el grupo control (p=0.000; p= 0.000)y que el grupo de pacientes NB (p=0.012; p=0.020) en ambas escalas. No se hallaron diferencias entre ambos grupos de pacientes (SB y NB) en cuanto al subtipo, I o II, de trastorno bipolar, la polaridad del episodio de inicio de la enfermedad, la presencia o ausencia de síntomas psicóticos, la existencia de un patrón estacional, el tratamiento con los diferentes estabilizadores utilizados en el estudio (litio; litio más otro estabilizador; otro estabilizador), el uso o no de antidepresivos, la edad de inicio de la enfermedad, o el número de episodios de manía. En cambio, sí se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de pacientes SB y el grupo de pacientes NB respecto al porcentaje de pacientes que tenían un patrón de ciclación rápida (p=0.023), al uso de neurolépticos (p=0.026) y con el número de episodios depresivos (p=0.02). En estas variables, las puntuaciones mayores fueron para el grupo de pacientes SB. No se hallaron diferencias significativas ni en el CI ni en la subescala Dígitos entre los pacientes de trastorno bipolar (NB y SB) y el grupo control (C). En cuanto a los dominios cognitivos evaluados, no se hallaron diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes (SB y NB) respecto al grupo control (C) en la capacidad intelectual global ni span atencional de información auditiva y memoria de trabajo verbal, evaluadas mediante la subescala Dígitos de la Escala de Inteligencia de Wechsler. Tampoco se hallaron diferencia entre los grupos en habilidades visuoconstructivas, evaluadas con el test Figura Compleja de Rey (ROCFT), en la prueba Torre de Hanoi y en la Batería de Evaluación Frontal (FAB). En la Escala de Memoria de Wechsler-III (WMS-III), en los índices Memoria de Trabajo (p=0.000; p=0.015) y la subescala Letras y Números (p=0.017; p=0.026) hubo diferencias significativas entre el grupo C y ambos grupos de pacientes de trastorno bipolar, SB y NB. Las diferencias entre los dos grupos de pacientes no hallaron el nivel de significación. En los índices Visual Inmediato (p=0.049), Visual Demorado (p=0.028), Memoria Demorada (p=0.037) y Localización Espacial (p=0.011) se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo C y el grupo SB. En los índices Auditivo Inmediato (p=0.046), Memoria Inmediata (p=0.032) y Auditivo Demorado (p=0.024), se hallaron diferencias significativas respecto al grupo C del grupo NB. En el índice Reconocimiento Auditivo Demorado no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo C y ambos grupos de pacientes de trastorno bipolar, SB y NB. En ninguno de los índices o subescalas las diferencias entre ambos grupos de pacientes (SB y NB) alcanzaron la significación estadística. En el Test de Stroop, se hallaron diferencias significativas en los subtest Colores (p=0.009)), Palabra-color (p=0.000) e Interferencia (p=0.003). No se hallaron diferencias en el subtest Palabras. En las subescalas con diferencias estadísticamente significativas, las puntuaciones fueron menores para el grupo SB respecto al grupo C ( En el Test de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin (WCST) se hallaron diferencias significativas entre los grupos en porcentaje de errores (p=0.001), porcentaje de errores no perseverativos (p=0.012) y porcentaje de respuestas de nivel conceptual (p=0.002). No se hallaron diferencias significativas en porcentaje de respuestas perseverativas y porcentaje de errores perseverativos. En el porcentaje de errores, se hallaron diferencias estadísticamente muy significativas entre el grupo C y el grupo SB (p=0.001), y diferencias significativas entre el grupo NB y el grupo SB (p=0.018). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo C y el grupo NB. En el porcentaje de errores no perseverativos, se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo C y el grupo SB (p=0.012). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo C y el grupo NB. Tampoco hubo diferencias con significación estadística entre ambos grupos de pacientes (SB y NB). En el porcentaje de respuestas de nivel conceptual, se hallaron diferencias estadísticamente muy significativas entre el grupo C y el grupo SB (p=0.001), y diferencias significativas entre el grupo de pacientes NB y el grupo SB (p=0.039) No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo C y el grupo NB. En el Trail Making Test, se hallaron diferencias significativas entre los grupos en la parte A (p=0.003). Se obtuvieron diferencias significativas entre el grupo C y el grupo SB (p=0.023), y entre el grupo C y el grupo NB (p=0.007). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de pacientes (SB y NB). En la prueba Test de los Ojos, se hallaron diferencias significativas entre los grupos (p=0.020). Se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo C y el grupo NB (p=0.041). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo C y el grupo SB. Tampoco se hallaron diferencias con significación estadística entre ambos grupos de pacientes (SB y NB).   Discusión El deterioro cognitivo se establece como una importante característica clínica en pacientes con TB, y está presente en atención, memoria, función ejecutiva y velocidad de procesamiento desde el momento del diagnóstico inicial. Se considera que más de la mitad de los pacientes de TB en remisión tienen una disfunción cognitiva, con un 12-40% con déficit global en varios dominios. En el déficit cognitivo intervienen aspectos intrínsecos de la enfermedad per se y variables clínicas y de tratamiento. Debido a la influencia del tratamiento en los déficits cognitivos, tiene especial relevancia el estudio de los efectos de fármacos ampliamente utilizados en el trastorno bipolar, entre ellos, el litio, los anticonvulsivantes y las benzodiacepinas. El litio es el tratamiento de primera elección en la enfermedad y existe evidencia sobre sus propiedades como estabilizador del humor y sobre su acción antisuicida, inmunomoduladora y neuroprotectora. Durante la última década, se considera que el litio puede mitigar el componente inmunoendocrino de la patogénesis del TB, tal como la reacción de fase aguda, la producción de citoquinas proinflamatorias y la activación excesiva del eje hipotalámico-pituitario-adrenal . Sin embargo, a diferencia de los numerosos estudios existentes sobre el funcionamiento cognitivo de pacientes de TB, son escasos los estudios dirigidos a los efectos del litio en la cognición de pacientes de trastornos afectivos, a pesar de ser el fármaco de elección, tanto en las fases agudas como en la prevención de recaídas, y de la creencia mantenida durante tiempo de que su efecto sobre la misma es deletéreo. Por otro lado, son también casi inexistentes los estudios sobre los efectos sobre las funciones cognitivas de los fármacos anticonvulsivantes, también empleados como estabilizadores del humor, en pacientes de TB. La mayoría de los estudios se han realizado con pacientes de epilepsia y con voluntarios sanos. Los efectos de los anticonvulsivantes sobre las funciones cognitivas son tanto positivos como negativos, suelen estar relacionados con la dosis, y es más probable que se produzcan cuando se asocian varios de ellos. Los efectos positivos están relacionados con la modulación de los neurotransmisores, la reducción de la irritabilidad neuronal y el aumento de la inhibición postsináptica para disminuir la excitabilidad neuronal excesiva. Sin embargo, la excesiva reducción de la excitabilidad neuronal puede ocasionar un enlentecimiento en la velocidad motora y psicomotora y disminución de la atención y de la memoria, siendo todos ello efectos secundarios comunes del bloqueo de los canales de sodio y el aumento de la actividad inhibitoria GABAérgica. Los resultados más relevantes en la primera parte de nuestro estudio fueron que el grupo de pacientes en tratamiento en monoterapia con litio no mostró déficit cognitivo en ninguna función evaluada respecto al grupo control. Ninguno de los grupos de pacientes, independientemente del tratamiento farmacológico que llevasen, mostró un deterioro cognitivo global en comparación con el grupo control. Tampoco mostraron déficit en funciones visuoconstructivas, resultados que difieren de los descritos en la literatura acerca de que los cambios moleculares asociados con la inflamación y el estrés oxidativo producen deterioro cognitivo en la cognición visuoespacial, además de en otros dominios. Por otro lado, el reconocimiento de emociones, un aspecto de la cognición social con evidencia de sufrir un deterioro en el TB, estuvo preservado en nuestros pacientes. El déficit más relevante se halló en el dominio de memoria, además de en velocidad de procesamiento y en atención de información visual, en ambos grupos de pacientes en tratamiento con anticonvulsivantes, tanto en monoterapia como en tratamiento coadyuvante con litio. El grupo que mostró déficit en más aspectos de la memoria y en memoria de trabajo fue el grupo en tratamiento sólo con anticonvulsivantes. En línea con nuestros resultados, se ha hallado que pacientes tratados con valproato, tras recuperarse de un episodio de manía, tienen más afectada la memoria de trabajo que pacientes en tratamiento con litio; también se ha hallado una mejoría de la memoria de trabajo en pacientes en monoterapia con litio tras un periodo de seguimiento. Los pacientes en tratamiento con litio, en monoterapia o con otro estabilizador como tratamiento coadyuvante, no mostraron déficit en ninguna de las funciones ejecutivas evaluadas. La preservación de las funciones ejecutivas en los pacientes en tratamiento con litio es congruente con un estudio reciente en el que se compararon pacientes de TB en tratamiento con litio con un grupo de pacientes sin litio. El grupo de litio tuvo mejor flexibilidad cognitiva y mayor dimensión en algunas regiones frontales y subcorticales. Se han implicado varias dianas bioquímicas en el efecto neurotrófico y neuroprotector del litio, y se considera que el litio incrementa la supervivencia celular mediante la promoción de la neurogénesis en el cerebro adulto y mediante la inhibición de la cascada de muerte celular (apoptosis). Por otro lado, se ha relacionado al litio con la atenuación de pérdida de sustancia gris y con el mantenimiento de la integridad de la sustancia blanca. El tratamiento con litio se ha asociado con restauración del volumen del hipocampo y de otras regiones afectadas en pacientes de TB al mismo nivel que los controles sanos. El hallazgo de que el tratamiento prologado con litio tiene un efecto positivo sobre el volumen del hipocampo es relevante porque investigaciones recientes atribuyen al hipocampo y al córtex temporal media no sólo un papel especializado en la memoria episódica o declarativa, sino que la evidencia acumulada sugiere que el hipocampo contribuye a algunos dominios más allá de la memoria a largo plazo, porque, debido a su maleabilidad por los diversos inputs anatómicos y la ponderación flexible de estos inputs con diferentes metas conductuales, puede contribuir más ampliamente a la cognición, incluyendo atención, percepción, memoria de trabajo y memoria implícita. Además, el tratamiento crónico con litio se ha asociado con el mantenimiento del grosor cortical. Esto ocurre sin un aumento del grosor cortical global, sugiriendo que las cualidades neuroprotectoras del litio puede estar dirigidas sólo a áreas afectadas por la enfermedad. Por otro lado, los pacientes tratados con litio tienen mayor integridad de la sustancia blanca que los no tratados, la cual tiene una relación positiva con la duración del tratamiento. Finalmente, sin excluir lo escrito con anterioridad, probablemente el principal beneficio del litio sea la prevención completa de episodios afectivos que pueden ser por sí mismos neurotóxicos y causar deterioro cognitivo. De otra parte, a pesar de los escasos estudios del efecto sobre la cognición de los fármacos antiepilépticos en pacientes de TB, se considera que este efecto es más negativo en las funciones cognitivas que el del litio. Comparados con los sujetos no medicados, los individuos que toman valproato tienen déficits en procesamiento afectivo y atención sostenida. En general, el valproato se asocia con peor funcionamiento cognitivo comparado con otros anticonvulsivantes y con el litio. Teniendo en cuenta que el valproato es menos efectivo que el litio, no está claro si el impacto en la cognición está mediado por el control de los síntomas más que por los efectos cognitivos en sí. Los efectos cognitivos de la carbamazepina incluyen déficit de memoria, atención y fluidez verbal. Sin embargo, la mayor parte de la evidencia deriva de estudios con pacientes epilépticos y no está claro hasta dónde se pueden generalizar esos resultados a pacientes de TB. En cuanto a la lamotrigina, al compararla con la carbamazepina y con el valproato, tiene un impacto más positivo en la función cognitiva. En la segunda parte del estudio se dividió en dos grupos la muestra de pacientes de TB: un grupo en tratamiento prolongado con benzodiacepinas y un grupo sin tratamiento. Se compararon los efectos de este grupo de fármacos sobre las funciones cognitivas de los pacientes, comparándolos a su vez con el grupo control de sujetos sanos. Se conoce poco en la actualidad sobre cuáles son las modificaciones biológicas y cerebrales que ocurren durante la administración crónica de benzodiacepinas. Podrían estar implicadas varias alteraciones estructurales en el cerebro en el mecanismo por el que las benzodiacepinas acelerarían el declive cognitivo. En primer lugar, existe la posibilidad de una disminución en el número de receptores benzodiacepínicos; en segundo lugar, una reducción en el número de canales de cloruro en el complejo del receptor GABA; y finalmente, alteraciones en la plasticidad sináptica y en la memoria de reconocimiento. Al igual que en el estudio de litio, los resultados en capacidad intelectual global no mostraron diferencias entre los dos grupos de pacientes y el grupo control. Contrariamente a nuestros resultados, se hallado una relación negativa entre uso de benzodiacepinas a largo plazo en adultos de la población general y el rendimiento intelectual global. Ningunos de los dos grupos de pacientes mostró deterioro de las funciones visuoconstructivas. Este hallazgo va también en contra de los resultados de un reciente metaanálisis sobre los efectos del uso a largo plazo de benzodiacepinas en el que se halló que sí tenía un efecto negativo sobre la visuoconstrucción. Ambos grupos de pacientes de nuestro estudio mostraron déficits respecto al grupo control en algunas de las variables cognitivas evaluadas: memoria, memoria de trabajo, atención, con mayor afectación para el grupo que recibía tratamiento con benzodiacepinas, lo que apunta a la hipótesis de una relación negativa entre el uso continuado de benzodiacepinas y el funcionamiento cognitivo. Respecto a la memoria, los dos grupos de pacientes, con y sin tratamiento con benzodiacepinas, mostraron déficit en algunas medidas de al compararlos con el grupo control. Si bien, difirieron entre ellos. Los pacientes en tratamiento con benzodiacepinas rindieron peor en memoria visual, tanto inmediata como demorada, mientras que el rendimiento de los pacientes que no estaban en tratamiento con benzodiacepinas fue menor en memoria auditiva al comparar ambos grupos con el grupo control. El peor rendimiento en memoria visual en pacientes en tratamiento coincide con el hallazgo de un trabajo reciente con ancianos en el que se ha hallado un deterioro cognitivo entre los que abusaban de las benzodiacepinas, incluso en aquellos que consiguieron la abstinencia durante el tratamiento, en algunos dominios específicos, como memoria visual, relacionada con deterioro en el rendimiento visuoconstructivo. En cambio, los pacientes de nuestro estudio que no estaba en tratamiento con benzodiacepinas mostraron deterioro de la memoria verbal frente al grupo control. Por otro lado, ambos grupos de pacientes mostraron deterioro en memoria de trabajo auditiva frente a los controles, y no se hallaron diferencias entre ellos en este dominio; en cambio, sólo el grupo en tratamiento con benzodiacepinas mostró deterioro en memoria de trabajo visual frente al grupo control, lo cual coincide con los hallazgos de peor rendimiento de los pacientes en tratamiento con benzodiacepinas también en el dominio de memoria visual. Como sucede con la memoria, se considera que la memoria de trabajo es un dominio cognitivo que puede estar deteriorado en el TB, incluso en periodos de remisión, y nuestros resultados sobre el déficit en memoria de trabajo auditiva en ambos subgrupos de pacientes irían en esa línea, con mayor gravedad para el grupo de pacientes en tratamiento con benzodiacepinas, puesto que también obtuvo puntuaciones inferiores al grupo control en memoria de trabajo visual. También ambos grupos de pacientes mostraron deterioro en atención respecto al grupo control. Una consideración sobre los resultados de nuestro trabajo es que, aunque se ha descrito un déficit en atención, memoria y funciones ejecutivas en pacientes en tratamiento prolongado con benzodiacepinas, el hecho de que no se hayan apreciado diferencias en estos dominios cognitivos entre ambos subgrupos de pacientes, salvo en un aspecto del funcionamiento ejecutivo, y de que los dos grupos muestren deterioro frente al grupo control, es congruente con la evidencia de que la atención y la memoria son funciones cognitivas afectadas en el trastorno bipolar, incluso en periodos de eutimia y en etapas iniciales tras un primer episodio afectivo, lo que sugiere que, en nuestra muestra de pacientes, estos déficit podrían ser independientes del tratamiento con ese grupo de fármacos. La única diferencia hallada entre ambos grupos de pacientes en esta parte del estudio fue en el funcionamiento ejecutivo, donde los pacientes en tratamiento con benzodiacepinas mostraron deterioro en razonamiento abstracto y flexibilidad cognitiva frente a los controles y frente a los pacientes que no estaban en tratamiento con dichos fármacos. Los resultados de otros estudios son discrepantes. Mientras que en un estudio se ha asociado un déficit en funcionamiento ejecutivo con el uso continuado de benzodiacepinas en el deterioro cognitivo y que ese déficit es independiente de los síntomas de ansiedad, en un estudio anterior, no se ha hallado tal relación en un subgrupo de pacientes con trastorno depresivo mayor no psicótico. Contrariamente a lo esperado, en la primera parte de nuestro estudio, no se hallaron diferencias en los grupos de tratamiento con estabilizadores del humor respecto al grupo control en el reconocimiento de emociones faciales. Otro resultado inesperado, en contra de la hipótesis de mayor deterioro en el funcionamiento cognitivo en los pacientes consumidores de benzodiacepinas frente a los no consumidores, fue que el grupo no consumidor mostró deterioro frente al grupo control en ese dominio de la cognición social. En cambio, los pacientes del grupo en tratamiento con benzodiacepinas no mostraron diferencias frente al grupo control. Numerosos estudios han documentado que los pacientes de TB tienen afectado el reconocimiento de emociones faciales. Estos déficits pueden estar presentes en todas las fases del TB y desde edades tempranas. Se ha sugerido que el déficit en el procesamiento emocional es una característica inherente del TB que podría explicar la desregulación emocional de los pacientes. Para finalizar, los resultados de nuestro estudio avalarían la hipótesis del efecto negativo del uso prolongado de benzodiacepinas sobre el funcionamiento cognitivo de pacientes de trastorno bipolar, con mayor intensidad en las funciones ejecutivas. Conclusiones ESTUDIO DE LITIO 1- En el estudio comparativo entre litio y otros estabilizadores del humor, no se hallaron diferencias entre los tres grupos de pacientes y el grupo de sujetos sanos en variables sociodemográficas y en las siguientes funciones cognitivas: capacidad intelectual global, memoria de trabajo auditiva, razonamiento abstracto, reconocimiento de expresión facial de emociones. 2- No se hallaron diferencias entre los tres grupos de pacientes en variables clínicas de enfermedad y medicación adicional, en nivel de depresión y/o manía ni en el nivel de actividad global. 3- Sólo el grupo de pacientes en monoterapia con litio tuvo preservadas, respecto al grupo control, todas las funciones cognitivas evaluadas: memoria, velocidad de procesamiento de la información, atención, funciones ejecutivas, funciones visuespaciales y reconocimiento de expresión de emociones faciales. 4-El deterioro cognitivo asociado con la medicación estuvo presente en pacientes que no recibieron monoterapia con litio. Los dos grupos de pacientes en tratamiento con anticonvulsivantes, en monoterapia o en combinación con litio, mostraron deterioro en atención y velocidad de procesamiento de información visual. De ambos grupos, sólo el grupo de pacientes en tratamiento combinado con litio más un anticonvulsivante mostró déficit en memoria visual demorada. 5-El grupo de pacientes que mostró mayor deterioro en el funcionamiento cognitivo fue el que estaba en tratamiento con un anticonvulsivante. Sólo este grupo tuvo déficit de la memoria auditiva, tanto inmediata como demorada y de la memoria de reconocimiento, así como en memoria visual inmediata, memoria de trabajo visual y resistencia a la interferencia respecto al grupo control. También este grupo tuvo peor ajuste social. 6-Estos resultados podrían sugerir que el litio tiene sólo efectos secundarios menores en la cognición, al menos en un subgrupo de pacientes que están clínicamente estables. ESTUDIO DE BENZODIACEPINAS 7-En nuestro estudio, el grupo de pacientes de TB que estaba en tratamiento con benzodiacepinas tenían mayor edad, mayores puntuaciones en depresión y manía, peor adaptación social, menor nivel de actividad, había más cicladores rápidos, más sujetos que estaban en tratamiento con neurolépticos y habían sufrido más episodios depresivos que el grupo de pacientes sin tratamiento con benzodiacepinas. 8-En ambos grupos de pacientes, con y sin tratamiento con benzodiacepinas, la capacidad intelectual global y las funciones visuoespaciales, estuvieron preservadas. 9-Los dos grupos de pacientes, en tratamiento y sin tratamiento con benzodiacepinas, mostraron deterioro en atención y memoria de trabajo respecto al grupo control. 10-Respecto al grupo control, los pacientes en tratamiento con benzodiacepinas mostraron deterioro en la memoria visual y los pacientes que no estaban en tratamiento con benzodiacepinas mostraron deterioro en la memoria auditiva. 11-Los pacientes en tratamiento con benzodiacepinas mostraron mayor deterioro cognitivo que el grupo de pacientes sin tratamiento con benzodiacepina. Presentaron, además, deterioro en velocidad de procesamiento de la información, resistencia a la interferencia y formación de conceptos y flexibilidad cognitiva frente al grupo control. 12-La única diferencia significativa entre ambos grupos de pacientes, con menores resultados en los que estaban en tratamiento con benzodiacepinas, fue en un aspecto del funcionamiento ejecutivo: la formación de conceptos y la flexibilidad cognitiva. 13-Los pacientes que no estaban en tratamiento con benzodiacepinas mostraron déficit en el reconocimiento de expresiones faciales de emociones respecto al grupo control. 14- Según los resultados de nuestro estudio, el tratamiento prolongado con benzodiacepinas parece tener un efecto negativo en el funcionamiento cognitivo de pacientes de trastorno bipolar.   Los resultados más relevantes de nuestro estudio son, en primer lugar, que los pacientes de trastorno bipolar en monoterapia con litio tuvieron preservadas las funciones cognitivas, a diferencia de los pacientes en tratamiento con anticonvulsivantes, en monoterapia o como tratamiento coadyuvante con litio. Este resultado confirma la hipótesis inicial de un efecto menos negativo del litio sobre el funcionamiento cognitivo. En segundo lugar, los pacientes de trastorno bipolar en tratamiento prolongado con benzodiacepinas mostraron mayor déficit cognitivo que los pacientes sin tratamiento con benzodiacepinas, resultado que también apoya la hipótesis de que un uso prolongado de benzodiacepinas tiene efectos negativos sobre la cognición. Fortalezas y limitaciones del estudio La principal fortaleza de este estudio fue obtener una muestra de pacientes de TB clínica y farmacológicamente estables durante un considerable periodo de tiempo. Además, se realizó una extensa evaluación neuropsicológica que incluía todas las funciones cognitivas que pueden estar deterioradas en pacientes de TB. En cuanto a las debilidades, aunque el uso de tratamiento psicofarmacológico podría explicar las diferencias entre pacientes y controles sanos en el rendimiento neuropsicológico, la medicación no explica por qué todos los pacientes muestran déficits cognitivos, a pesar de los diferentes tratamientos farmacológicos. Por otro lado, el pequeño tamaño de la muestra, la ausencia de grupos aleatorizados y la exposición a fármacos adicionales podrían ser factores de confusión. Sin embargo, el análisis estadístico no ofreció diferencias significativas entre grupos. Además, puesto que el litio es el fármaco de primera elección en el tratamiento del TB, los pacientes en tratamiento con otro estabilizador, o en tratamiento coadyuvante de litio con otro estabilizador, son aquellos que tienen un curso de la enfermedad más grave, sin embargo, los estrictos criterios de inclusión garantizaron la eutimia en todos los pacientes. Respecto al estudio de benzodiacepinas, aunque no se controló la edad de los participantes, las escalas neuropsicológicas empleadas están baremadas por edad, por lo que las diferencias en edad halladas entre los grupos no deberían afectar a las diferencias en las funciones cognitivas observadas. Adicionalmente, a pesar del hecho de que diferentes grupos con similares síntomas estuvieran clínicamente estabilizados, un estudio de seguimiento a largo plazo podría ofrecer más información sobre la progresión (o ausencia de evolución) de las disfunciones cognitivas y su impacto en el funcionamiento psicosocial de los pacientes de TB. Relevancia clínica Para finalizar, queremos hacer mención sobre la importancia de realizar una evaluación neuropsicológica sistemática y amplia a los pacientes de trastorno bipolar, dado el peso que ha ido adquiriendo el funcionamiento cognitivo frente a los síntomas afectivos en la conceptualización del trastorno. Por último, una de las principales repercusiones de los resultados de nuestro trabajo es la posibilidad de seleccionar, en el tratamiento de los pacientes bipolares, aquellos fármacos con menores efectos secundarios sobre las funciones cognitivas, lo cual repercutirá, a su vez, en un mejor funcionamiento psicosocial, dada la estrecha relación que existe entre cognición y funcionalidad. Esto también repercute en una reducción del elevado coste social y sanitario que ocasiona una enfermedad crónica, y con alta probabilidad incapacitante, como es el trastorno bipolar. Por otro lado, advertir de que el uso prolongado de las benzodiacepinas no está exento de riesgos, dada su repercusión negativa en el funcionamiento cognitivo de los pacientes, y limitar su uso al tiempo recomendado en las guías clínicas reduciría, a su vez, los costes sociales y sanitarios que ocasiona el deterioro cognitivo.