NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Study of mitochondrial dynamics and function and autophagy and their relationship with cardiovascular complications in type 2 diabetes

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Study of mitochondrial dynamics and function and autophagy and their relationship with cardiovascular complications in type 2 diabetes

dc.contributor.advisor	Víctor González, Víctor Manuel
dc.contributor.advisor	Rocha Barajas, Milagros
dc.contributor.advisor	Martí Cabrera, Miguel
dc.contributor.author	Martínez de Marañón Peris, Aranzazu
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2021-12-14T09:14:24Z
dc.date.available	2021-12-15T05:45:06Z
dc.date.issued	2021	es_ES
dc.date.submitted	20-12-2021	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/80991
dc.description.abstract	Type 2 diabetes (T2D) is a chronic metabolic disease with an inflammatory basis and whose incidence has been increasing over recent years. This metabolic disease also increases the predisposition to suffer cardiovascular complications, which endanger the life of the patient. Hence, delving into the cellular and molecular origin of T2D would facilitate its early prevention and the delay of the cardiovascular complications. In this context, this doctoral thesis aims to describe some of the homeostatic pathways involved in the physiopathology of T2D in human leukocytes. Specifically, the focus is set on studying the alterations on mitochondrial function, inflammation, autophagy and endoplasmic reticulum stress and their impact on leukocyte-endothelium interactions and markers of early atherosclerotic lesions. We hypothesize that the different pathophysiologic alterations in type 2 diabetes affect the leuckocyte function by disturbing mitochondrial function and generating oxidative stress, endoplasmic reticulum stress and activating autophagy. Moreover, we address the influence of different therapeutic approaches, as glycaemic control, metformin treatment or the novel mitochondria-targeted antioxidant peptide SS-31, in those mechanisms. Initially, we describe that autophagy, mitochondrial ROS production and leukocyte-endothelium interactions are enhanced in leukocytes from T2D patients. Interestingly, we found correlations between Beclin-1 and the leukocyte-endothelium interactions, which points to an autophagy-dependent regulation of inflammation. Next, we analysed how glycaemic control influences the carotid intima-media thickness, an early atherosclerosis development marker, and its association with the leukocyte-endothelium interactions and inflammation in T2D patients. Glycaemic control is measured by the percentage of glycated haemoglobin in peripheral blood, and is employed in usual clinical practice to assess the patients’ evolution since T2D onset. We observed that a tight glycaemic control is beneficial for all measured parameters, representing an easy and useful therapeutic strategy for prevention of atherosclerotic events. In parallel, we described that metformin treatment can mitigate the alterations in mitochondrial dynamics in leukocytes from T2D patients. Metformin is one of the most prescribed and best described treatments of T2D. Among its known pleiotropic effects, it inhibits the function of mitochondrial complex I. Our results are in line with this knowledge, and suggest that metformin exerts a protective effect on mitochondria, beyond its known hypoglycaemic effect. As tackling mitochondrial dysfunction seems to be a promising therapy, we aimed to determine the effect of SS-31. SS-31 is a mitochondria-targeted antioxidant peptide that can quench the excess of reactive oxygen species thanks to its dimethyltyrosine residue. The treatment of leukocytes from T2D patients with this antioxidant reduced the activation of autophagy, endoplasmic reticulum stress and improved the mitochondrial dysfunction. SS-31 treatment also diminished the interactions of the leukocytes with the endothelium, pointing to a possible preventive action of SS-31 against atherosclerotic events. Altogether, these results contribute to untangle the mechanisms that contribute to the physiopathology of T2D and its cardiovascular comorbidities. We also dive into the possible beneficial effects of different therapeutic approaches as the tight monitoring of glycaemic control or pharmacological treatments with metformin or SS-31 on mitochondrial function and the cellular homeostatic pathways, proposing them as possible early anti-atherosclerotic treatments.	en_US
dc.description.abstract	La diabetes tipo 2 (T2D) es una enfermedad metabólica crónica de base inflamatoria cuya incidencia ha ido aumentando en los últimos años. Esta enfermedad metabólica también aumenta la predisposición a sufrir complicaciones cardiovasculares, que ponen en peligro la vida del paciente. Por ello, profundizar en el origen celular y molecular de la T2D facilitaría su prevención temprana y el retraso de las complicaciones cardiovasculares. En este contexto, esta tesis doctoral pretende describir algunas de las vías homeostáticas implicadas en la fisiopatología de la T2D en los leucocitos humanos. En concreto, se centra en el estudio de las alteraciones en la función mitocondrial, la inflamación, la autofagia y el estrés del retículo endoplásmico y su impacto en las interacciones leucocito-endotelio y en los marcadores de lesiones ateroscleróticas tempranas. Nuestra hipótesis es que las diferentes alteraciones fisiopatológicas de la diabetes tipo 2 afectan a la función de los leucocitos al perturbar la función mitocondrial y generar estrés oxidativo, estrés del retículo endoplásmico y activar la autofagia. Además, abordamos la influencia de diferentes enfoques terapéuticos, como el control glucémico, el tratamiento con metformina o el novedoso péptido antioxidante SS-31 dirigido a las mitocondrias, en esos mecanismos. Inicialmente, describimos que la autofagia, la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales y las interacciones leucocito-endotelio están aumentadas en los leucocitos de pacientes con T2D. Curiosamente, encontramos correlaciones entre Beclina-1 y las interacciones leucocito-endotelio, lo que apunta a una regulación de la inflamación dependiente de la autofagia. A continuación, analizamos cómo influye el control glucémico en el grosor de la capa íntima-media de la carótida, un marcador de desarrollo temprano de la aterosclerosis, y su asociación con las interacciones leucocito-endotelio y la inflamación en pacientes con T2D. El control glucémico se mide por el porcentaje de hemoglobina glicosilada en sangre periférica, y se emplea en la práctica clínica habitual para evaluar la evolución de los pacientes desde el inicio de la T2D. Observamos que un control glucémico estricto es beneficioso para todos los parámetros medidos, lo que supone una estrategia terapéutica fácil y útil para la prevención de eventos ateroscleróticos. Paralelamente, describimos que el tratamiento con metformina puede mitigar las alteraciones de la dinámica mitocondrial en los leucocitos de pacientes con T2D. La metformina es uno de los tratamientos más prescritos y mejor descritos de la diabetes tipo 2. Entre sus numerosos efectos, inhibe la función del complejo I mitocondrial. Nuestros resultados coinciden con este dato y sugieren que la metformina ejerce un efecto protector sobre las mitocondrias, además de su conocido efecto hipoglucemiante. Como abordar la disfunción mitocondrial parece ser una terapia prometedora, nos propusimos determinar el efecto del SS-31. El SS-31 es un péptido antioxidante dirigido a las mitocondrias que puede amortiguar el exceso de especies reactivas de oxígeno gracias a su residuo dimetiltirosina. El tratamiento de leucocitos de pacientes con T2D con este antioxidante redujo la activación de la autofagia, el estrés del retículo endoplásmico y mejoró la función mitocondrial. El tratamiento con SS-31 también disminuyó las interacciones de los leucocitos con el endotelio, apuntando a una posible acción preventiva del SS-31 contra los eventos ateroscleróticos. En conjunto, estos resultados contribuyen a desentrañar los mecanismos que contribuyen a la fisiopatología de la T2D y sus comorbilidades cardiovasculares. También nos adentramos en los posibles efectos beneficiosos de diferentes enfoques terapéuticos como el seguimiento estricto del control glucémico o los tratamientos farmacológicos con metformina o SS-31 sobre la función mitocondrial y las vías homeostáticas celulares, proponiéndolos como posibles tratamientos antiateroscleróticos tempranos.	es_ES
dc.format.extent	460 p.	es_ES
dc.language.iso	en	es_ES
dc.subject	diabetes	es_ES
dc.subject	mitocondria	es_ES
dc.subject	leucocitos	es_ES
dc.subject	estrés oxidativo	es_ES
dc.subject	interacción leucocito-endotelio	es_ES
dc.subject	autofagia	es_ES
dc.subject	metformina	es_ES
dc.subject	antioxidantes	es_ES
dc.title	Study of mitochondrial dynamics and function and autophagy and their relationship with cardiovascular complications in type 2 diabetes	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES