La Neuropediatría es el área de la Pediatría que estudia y trata a los pacientes con patología neurológica de menos de 18 años. Entre la patología neurológica en la infancia, se encuentran los trastornos del neurodesarrollo (TND), incluyendo discapacidad intelectual y trastornos del espectro autista, pero también la epilepsia, los trastornos del movimiento, los cuadros polimalformativos, o las enfermedades neurometabólicas, entre otras. La anamnesis y la exploración neurológica son la base para establecer el diagnóstico clínico en Neuropediatría. Hasta hace relativamente poco tiempo, una gran proporción de estos pacientes no llegaban a tener un diagnóstico etiológico. La incorporación de diferentes exploraciones complementarias ha ido aportando las claves para entender la causa de muchos TND. Hay que destacar que en las últimas tres décadas se ha producido una revolución en el estudio etiológico de los TND gracias, fundamentalmente, a los avances de la biología molecular. La capacidad de realizar estudios de secuenciación de nueva generación (NGS), actualmente más rápida y con mejor coste-efectividad, mejora la identificación de genes. Los sistemas informáticos permiten filtrar las variantes encontradas por múltiples criterios (modelo de herencia, tipos de mutaciones, ausencia en población de control, frecuencia alélica y patogenicidad predecible) lo que permite seleccionar pequeños subconjuntos de genes candidatos. Comparado con el esfuerzo y tiempo que llevaba hace menos de una década la identificación de variantes genéticas, ahora se pueden identificar variantes individuales en todo el exoma en cuestión de semanas. Estas técnicas han supuesto la identificación de gran cantidad de nuevas variantes alélicas causantes de enfermedades genéticas. El Proyecto Genoma Humano se completó en el año 2003 y supuso una de las grandes hazañas de la investigación al aportar la secuencia del genoma humano, de forma gratuita y accesible universalmente. Además, permitió el desarrollo de nuevas técnicas de NGS. Entre las ventajas de la utilización de NGS destaca su alta sensibilidad y la aceleración de descubrimientos biológicos y biomédicos. Sin embargo, la secuenciación del genoma es el paso previo a la comprensión de la genética humana. El proyecto ENCODE (ENCyclopedia of DNA Elements) fue creado con el objetivo de mapear los elementos funcionales del genoma humano y compartir esta información con la comunidad científica. Actualmente se sabe que el genoma humano está compuesto por unos 20.000 genes desde un punto de vista físico y funcional. Cada uno de estos genes contiene información necesaria para la síntesis de una o varias proteínas (o ARN funcionales, en el caso de los genes no codificantes). Aún se desconoce la función de una gran parte del genoma y es un área del conocimiento que está viviendo una expansión enorme. Trasladar este conocimiento a la práctica clínica en neuropediatría es posible gracias a la bioinformática y a trabajos colaborativos como PGH y ENCODE, y también herramientas como las recomendaciones de la American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) para interpretación de variantes encontradas. Al secuenciar el genoma humano encontraremos millones de variantes en cada individuo. La ACMG establece dos conjuntos de criterios para la clasificación de variantes como patógenas o probablemente patógenas, o bien como benignas o probablemente benignas. Otras herramientas útiles en la práctica clínica son bases de datos como Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), que es un repositorio primario que recoge información tanto de los genes humanos como de fenotipos descritos. Actualmente considera que unos 5.000-6.000 genes tienen una implicación clínica conocida. En neuropediatría gran parte de la patología queda englobada como TND de causa genética y son enfermedades raras (ER), es decir, presentan baja prevalencia en la población. Globalmente gran cantidad de ER presentan síntomas neurológicos y a su vez, gran cantidad de enfermedades en neuropediatría son ER. El diagnóstico clínico en neuropediatría abarca los diferentes trastornos del neurodesarrollo (TND), que son un grupo heterogéneo de condiciones que se caracterizan por presentar alteraciones en el adecuado funcionamiento personal, social, académico u ocupacional del individuo y que se producen por déficit del desarrollo del SNC de inicio temprano. Etiológicamente, los TND pueden tener un origen ambiental, genético o probablemente multifactorial. Se sabe que la heredabilidad de los TND es elevada. Actualmente la rentabilidad del diagnóstico con NGS es de hasta el 50% en determinadas patologías neurológicas, aunque es muy variable según las series estudiadas y la patología concreta. Esto ha supuesto una revolución en cuanto al manejo médico de estos pacientes e incluso un cambio en el paradigma en la práctica médica habitual. A medida que se ha ido realizando estudios de NGS de cada vez más genes y en mayor número de pacientes, se ha ido ampliando el espectro fenotípico asociado con cada gen concreto. Obtener un diagnóstico etiológico tiene gran relevancia en estos pacientes ya que puede implicar cambios en el manejo práctico del enfermo y se ha visto en diversos estudios que, en pacientes con diagnóstico etiológico mediante NGS, hasta un 80% se beneficia de recibir terapia optimizada. Por otro lado, conocer la etiología puede servir para poder determinar un pronóstico más certero para el paciente y la familia. Los avances de la genética no sólo apoyan el carácter dimensional y categórico de un trastorno, sino también el carácter polisintomático de una misma anomalía genética. En cuanto a la descripción de nuevos genes candidatos, el análisis de genes candidatos nos obliga a demostrar la causalidad entre la variante encontrada y el fenotipo del paciente. El descubrimiento de la base genética de un fenotipo mendeliano determinado establece un vínculo causal entre el genotipo y el fenotipo. Esto hace posible incluir ese gen en el estudio etiológico de otros pacientes con fenotipo similar. Además, estos descubrimientos también contribuyen a nuestro conocimiento de la función de los genes, la regulación de los genes, el desarrollo y los mecanismos biológicos que pueden usarse para desarrollar nuevas terapias. HIPÓTESIS La evaluación extensa del fenotipo clínico de los pacientes en los que se ha detectado una alteración patogénica en el estudio de NGS puede ayudar a ampliar el fenotipo descrito previamente asociado a un determinado gen, así como a detallar nuevos fenotipos no descritos previamente. Además, el estudio del fenotipo de los pacientes con alteraciones en NGS en nuevos genes candidatos puede ayudar a ampliar la descripción de nuevas entidades nosológicas en Neuropediatría causadas por alteraciones genéticas de herencia mendeliana, así como aumentar el rendimiento diagnóstico de los estudios genéticos. OBJETIVOS Nuestro objetivo es realizar un análisis fenotípico y genotípico de los pacientes con trastornos del neurodesarrollo en los que se han detectado alteraciones patogénicas en el estudio de secuenciación para determinar el correlato fenotipo-genotipo, describir fenotipos atípicos asociados a variantes patogénicas en genes conocidos y describir el fenotipo de nuevos genes candidatos, describiendo nuevas entidades nosológicas. POBLACIÓN Y MÉTODOS Estudio observacional, analítico, transversal y unicéntrico donde se han incluido pacientes controlados en la Sección de Neuropediatría del Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia, España), en los que en el estudio de exoma clínico mediante secuenciación de nueva generación se han detectado variantes patogénicas, de acuerdo con los criterios publicados por el ACMG. Se han seleccionado 100 pacientes con variantes en genes de interés por ser más frecuentes, por pertenecer a grupos de genes con una función común o aquellos con especial interés científico. El primer paso fue la reclasificación de los pacientes en diferentes categorías, en función del fenotipo y de la categoría genética. Los pacientes se subclasificaron según el gen afectado en pacientes afectados por grinpatías (genes GRIN1, GRIN2B, GRIN2A), sintaxinas (STXBP1, STX17, STXBP6), alteración de los canales de sodio (SCN1A, SCN9A, SCN2A, SCN8A, SCN5A), alteración de los canales de potasio (KCNQ2, KCNT1, KCNB1, KCNA1, KCNQ1, KCNQ10T1, KCNMA1), alteración de los canales de calcio (CACNA1A, CACNA1C, CACNA1D, CACNA2D, CACNA1G, CACNA1H), y otros genes de interés (GABRAB3, NAA10, IMMT, SUCLG2, SRGAP3, ZNF292, SNORD118, FARS2, TUBA1A, TUBB2B, TUBB3, LIS1, DCX, DYN1H1). Se ha utilizado un enfoque de integración de datos con que se ha ampliado el fenotipo descrito para las mutaciones encontradas, y se ha obtenido de forma global información descriptiva de la serie. Método de evaluación de pacientes Se ha realizado un fenotipado extenso de los pacientes que incluía el análisis exhaustivo de la historia clínica, anamnesis semiestructurada a todos los padres y/o tutores, exploración física y neurológica de los pacientes y el análisis de las pruebas complementarias realizadas previamente. En cuanto al genotipado de los pacientes, se analizaron todos los genes causantes de enfermedades relacionados con la epilepsia y/o TND descritos en diferentes bases de datos, así como genes candidatos implicados en la función y/o formación del SNC. Para evaluar el impacto clínico y la patogenicidad de las variantes en la secuenciación del exoma aplicamos los criterios descritos anteriormente por el Grupo de Investigación en Genética Traslacional La Fe. Todas las variantes genéticas clínicamente relevantes detectadas fueron confirmadas por secuenciación de Sanger a partir de productos PCR purificados. Todos los cebadores para amplificación y secuenciación se diseñaron con la aplicación ExonPrimer. Posteriormente se realizó el estudio de la literatura científica mediante la búsqueda exhaustiva de los fenotipos descritos previamente tanto en OMIM, como Orphanet y en las publicaciones de Pubmed asociados a cada mutación/alteración genética hallada en nuestros pacientes. Según los datos encontrados se ha clasificado a los pacientes en tres grupos: -Pacientes con fenotipo típico: definido como aquel descrito previamente en OMIM y Orphanet. -Pacientes con fenotipo atípico. -Pacientes con nuevo fenotipo asociado a variante en gen no descrito previamente como causante de enfermedad. Nuevo gen candidato/nueva entidad nosológica. Por último, los datos novedosos y de interés científico se han preparado para publicación en revistas internacionales indexadas en JCR. El estudio fue aprobado por el Comité Científico para la Investigación Biomédica (CEIM) (#2019/0249) del Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Todos los padres que aceptaron participar firmaron el consentimiento informado. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Los 100 pacientes evaluados han sido ordenados por genes o tipos de genes. El 37% han presentado datos relevantes y han sido publicados en revistas o presentados a congresos, siendo además demostrativos de las hipótesis planteadas en esta tesis. El paciente 1 ha sido presentado a un concurso nacional, bajo el título “Dieta cetogénica en una paciente con encefalopatía epiléptica y del desarrollo por mutación en SYNGAP1. Caso clínico y revisión de la bibliografía” pendiente la resolución y posteriormente se publicará como case report. Los datos de veintisiete pacientes han sido utilizados para elaborar publicaciones. Dos de estas publicaciones están pendientes de ser aceptadas (pacientes 90 y 99, capítulo IV de la tesis), el paciente 100 ha sido publicado en una colaboración internacional (anexo 7), el paciente 71 ha sido publicado en una colaboración dentro del equipo de investigación del grupo (anexo 8). Los veintitrés pacientes restantes han sido publicados en los títulos que conforman esta tesis (capítulo II, III y IV). En cuanto a la distribución por genes, 10 pacientes pertenecen al grupo de los genes que codifican para canales de calcio, concretamente a los genes CADNA1D, CACNA1A, CACNA1C Y CACNA2D1 (pacientes 2 al 11), cuatro pacientes pertenecen a las Gabrapatías, genes GABRA1, GABRA2, GABRAB3 y GABRG2 (pacientes 13 al 16), diez pacientes pertenecen a las Grinpatías, genes GRIN1, GRIN2A y GRIN2B (pacientes 17 a 26), once pacientes están dentro del grupo de los genes que codifican para canales de potasio, genes KCNB1, KCNH1, KCNQ2, KCNT1 y KCNA1 (pacientes 30-39 y paciente 100), veintidós están englobados dentro de los canales de sodio, genes SCN1A, SCN2A y SCN8A (pacientes 54 a 75) y diez pacientes codifican para sintaxinas, gen STXBP1,(pacientes 80 a 89). El resto fueron seleccionados por presentar mayor interés clínico o genético, en concreto genes EEF1A2, IMMT, JARID2, KMT2A, MECP2, NAA10, PCDH19, SPTAN1, SLC12A5, SUCLG2, TCF20, TUBA1A, UBE3A, ZNF292 y SRGAP3. El segundo capítulo de la tesis refleja el subgrupo de pacientes con fenotipo típico. De este grupo se ha realizado la primera publicación que versó sobre el análisis de la correlación fenotipo con el genotipo de todos los pacientes publicados hasta la actualidad con variantes de herencia autosómico recesiva en el gen SCN1A. Las variaciones patogénicas dominantes en el gen SCN1A están asociadas con varios trastornos del neurodesarrollo con o sin epilepsia, incluido en síndrome de Dravet. Por el contrario, hay pocos casos publicados con herencia en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen SCN1A. Aquí, describimos a dos hermanos de una familia consanguínea con Epilepsia Genética con Convulsiones Febriles Plus asociado con la variante probablemente patogénica en homocigosis (NM_001165963.1):c.4513A>C (p.Lys1505Gln). Los datos clínicos y genéticos se compararon con los de otros diez pacientes previamente publicados con epilepsia y variantes en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen SCN1A. La mayoría de los pacientes (11/12) tenía variantes de cambio de aminoácido. En cuanto al análisis de la correlación fenotipo-genotipo detectamos que los pacientes que tenían variantes que codificaban en la proteína en un dominio localizado en el citoplasma o extracelular frecuentemente presentaban un fenotipo menos grave que los que se encuentran en los dominios formadores de poros. Clínicamente el espectro presentado en este grupo de pacientes es el seguiente: Cinco de los pacientes (41.7%) cumplen criterios clínicos de síndrome de Dravet, uno de ellos asociado a encefalopatía aguda; Otros cinco pacientes (41.7%) tienen un fenotipo de Epilepsia con Convulsiones Febriles Plus, mientras que los dos restantes (17%) presentaron Epilepsia focal con crisis epilépticas focales. Como conclusión de este trabajo podemos afirmar que las epilepsias relacionadas con variante en el gen SCN1A presentan en la mayoría de los casos una herencia autosómica dominante; sin embargo, hay creciente evidencia de que algunas variantes genéticas sólo manifiestan síntomas clínicos cuando están presentes en ambos alelos, siguiendo una herencia autosómica recesiva. En esta revisión incluimos una familia de nuestra serie con dos individuos afectados. Si bien la herencia autosómica recesiva no es habitual en los pacientes con variantes en SCN1A, el fenotipo que presentan es del espectro fenotípico típico asociado a SCN1A. Por otro lado, también se confirmó que existe una correlación del genotipo con el fenotipo. El paciente 71 ha sido publicado en una colaboración dentro del equipo de investigación del grupo (anexo 8) y se trata de un paciente con un fenotipo típico asociado a la variante n.8G>C en homocigosis en el gen SNORD118, caracterizado por presentar leucoencefalopatía con quistes y calcificaciones conocido como Síndrome de Labrune. Clínicamente presentó regresión psicomotora con distonías distales y signos de afectación piramidal El tratamiento de uso compasivo con bevacizumab durante 6 meses supuso una mejoría notable en la extensión y gravedad de las lesiones de leucoencefalopatía. El tercer capítulo aportamos los fenotipos atípicos encontrados en nuestro trabajo, y consta de dos artículos originales que han sido publicados dentro de este apartado. En el primero de ellos se realizó un análisis exhaustivo sobre tres pacientes de nuestra serie con variantes patogénicas en el gen SPTAN1, uno de ellos con fenotipo no descrito previamente asociado a este gen. Además, revisamos todos los pacientes publicados hasta la fecha con variantes en el gen SPTAN1 con el objetivo de dar una visión global del fenotipo asociado a este gen. El gen SPTAN1 codifica la espectrina αII no eritrocítica, y mutaciones en este gen causan una encefalopatía epiléptica y del desarrollo grave (definida en OMIM como EED-5) y un amplio espectro de trastornos del neurodesarrollo, como epilepsia con o sin discapacidad intelectual o discapacidad intelectual con síndrome cerebeloso. Se ha propuesto una correlación genotipo-fenotipo determinada según el tipo y localización de la mutación. Aquí reportamos tres nuevos casos con mutaciones de novo en SPTAN1, uno de ellos asociado a un fenotipo leve no descrito previamente. El espectro fenotípico que presentamos en nuestros pacientes es diverso, y va desde (1) encefalopatía del desarrollo grave con ataxia y atrofia cerebelosa leve, sin epilepsia; (2) discapacidad intelectual moderada, retraso grave del lenguaje, ataxia y temblor; (3) inteligencia normal, migraña crónica y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Sorprendentemente, todos estos pacientes mostraron anormalidades en la resonancia magnética cerebral, siendo de especial interés las heterotopias subependimarias detectadas en este último paciente. Así extendemos el espectro fenotípico relacionado con SPTAN1, tanto en su implicación radiológica como clínica. Además, después del análisis sistemático de todos los pacientes reportados hasta ahora, se detectó un exceso de pacientes masculinos versus femeninos (20:9, p=0.04), más pronunciado entre los fenotipos más leves. En consecuencia, proponemos que una posible explicación es que algún factor de protección podría estar presente entre las mujeres portadoras, que si se confirma, debe ser considerado cuando se establezca la patogenicidad de las variantes genéticas más leves en este gen. La segunda publicación de este capítulo publicamos la serie de pacientes con variantes patogénicas en el gen SCN1A con el objetivo de describir una extensión del fenotipo relacionado con este gen descrito hasta ahora. El objetivo de este trabajo fue ampliar el conocimiento sobre los fenotipos clínicos asociados a variantes patogénicas o probablemente patogénicas en el gen SCN1A. El estudio se realizó en 15 pacientes con variantes en el gen SCN1A. Se evaluó el fenotipo completo de la serie de pacientes. Se realizó una búsqueda sistemática en la literatura científica de aquellos síntomas inesperados. Genotípicamente encontramos que diez de estos pacientes mostraron una variante de cambio de aminoácido, mientras que el resto mostró diferentes variantes de pérdida de función. En cuanto al fenotipo clínico doce (80%) tenían síndrome de Dravet, dos (13.3%) tenían Epilepsia con Convulsiones Febriles Plus. Del total, tres pacientes presentaron un fenotipo atípico. Los fenotipos atípicos consisten, en el primer caso en una encefalopatía epiléptica y del desarrollo con artrogriposis, otro un síndrome de Dravet con trastorno del movimiento asociado y por último un paciente con síndrome de Dravet y malformaciones del desarrollo cortical. Como conclusión de este trabajo detectamos que la evaluación exhaustiva de pacientes con alteraciones patogénicas detectadas en secuenciación masiva nos puede ayudar a ampliar el fenotipo, comprender la etiopatogenia asociada a cada anomalía genética, y así mejorar el pronóstico y el manejo de futuros pacientes. El paciente 100 ha sido publicado en una colaboración internacional (anexo 7) en el que aportamos este paciente que amplía el fenotipo clínico asociado a variante en el gen KCNA1, causando epilepsia generalizada y discinesia paroxística. En el último capítulo, dedicado a la descripción de nuevos genes candidatos se analizaron los pacientes que presentaban TND secundarios a variantes genéticas en nuevos genes candidatos. En esta tesis aportamos la publicación por primera vez del fenotipo asociado a variantes de herencia autosómico recesiva en el gen IMMT. El gen IMMT codifica la mitofilina, una proteína de la membrana interna mitocondrial que regula la morfología de las crestas mitocondriales. El fenotipo asociado a mutaciones en este gen aún no ha sido establecido, pero los estudios funcionales realizados muestran que su pérdida provoca una alteración mitocondrial, tanto en la morfología de las crestas mitocondriales, como en su función. Presentamos a dos primos de una familia muy consanguínea con encefalopatía del desarrollo, hipotonía y nistagmo secundario a la neuropatía óptica. La variante probablemente patogénica en homocigosis c.895A>G (p.Lys299Glu) en el gen IMMT co-segrega con la enfermedad de forma significativa y se asocia con la alteración de las crestas mitocondriales observadas mediante microscopía electrónica. Además, adjuntamos dos trabajos más que se encuentran actualmente en revisión. El primero de ellos describe una paciente con una encefalopatía del desarrollo grave con regresión que proponemos es debida a la alteración de la función del gen SUCLG2, por dos variantes en heterocigosis compuesta. La succinil-CoA sintasa cataliza la síntesis reversible de succinil-CoA a partir de succinato y coenzima A. La enzima funcional es un heterodímero compuesto por una subunidad α codificada por SUCLG1, y una subunidad β, codificada por dos genes alternativos, SUCLG2 para la isoforma GTP y SUCLA2 para la isoforma ATP. Las mutaciones en los genes SUCLG1 y SUCLA2 se han asociado a un síndrome de depleción de ADN mitocondrial, caracterizado por trastornos digestivos, compromiso neurológico, hepático, muscular y cardiaco. Por el contrario, los pacientes con los síntomas secundarios a la alteración en el gen SUCLG2 aún no han sido descritos. Se detectaron dos variantes de cambio de aminoácido heterocigotas probablemente patógenas en el gen SUCLG2 en una paciente de 6 años con acidosis láctica, cardiomiopatía hipertrófica transitoria, déficit visual y regresión autista atípica con discapacidad intelectual grave, síntomas compatibles con enfermedad mitocondrial. La biopsia muscular confirmó una deficiencia de complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Aquí proponemos al gen SUCLG2 como un nuevo gen candidato que causa disfunción mitocondrial. Por último, presentamos un caso clínico con sintomatología neuropsiquiátrica grave. El paciente es un niño con trastorno del espectro autista que presentó regresión autista atípica y un trastorno de conducta refractario al tratamiento. El paciente presenta una variante patogénica de pérdida de función en el gen ZNF292, que es un gen causante de discapacidad intelectual de reciente descripción, además de otra variante de pérdida de función en el gen SRGAP3, ambas de novo. En este trabajo proponemos que la segunda variante en SRGAP3 actúa como modificadora del fenotipo. Previamente no se habían publicado pacientes con fenotipo asociado a variantes en el gen SRGAP3. Las variantes de ZNF292 se han asociado recientemente con discapacidad intelectual leve a grave, en muchos casos asociada a trastornos del espectro autista con o sin trastorno por déficit de atención e hiperactividad. ZNF292 codifica una proteína zinc-finger altamente conservada, un factor de transcripción que se expresa en el cerebro humano en desarrollo y es fundamental para el neurodesarrollo. Actualmente, sólo 28 individuos con variantes patogénicas de novo se han descrito en ZNF292. Aportamos a un varón de 6 años con un trastorno de conducta grave, discapacidad intelectual y macrocefalia en quien se detectó una mutación de cambio de pauta de lectura de novo en el gen ZNF292, además de la variante de splicing c.2227+1G>T en el gen candidato SRGAP3. Aquí proponemos que la variante en el gen SRGAP3 podría haber actuado como modificador del fenotipo asociado a la variante en el gen ZNF292, causando autismo severo con regresión autista y trastorno de conducta grave. CONCLUSIONES Conclusiones concretas 1. Incluso en un gen tan estudiado como es SCN1A, con miles de pacientes descritos, actualmente nos podemos encontrar con nuevos fenotipos atípicos como la Encefalopatía Epiléptica y del Desarrollo con artrogriposis descrita en este trabajo. 2. Hay evidencia de que variantes hipomórficas en SCN1A se comportan de forma recesiva, causando los mismos trastornos que las variantes dominantes, pero en homocigosis o heterocitosis compuesta. 3. Las variantes con herencia recesiva en el gen SCN1A presentan una correlación genotipo-fenotipo similar a la descrita para las variantes dominantes. 4. Las variantes patológicas en el gen SPTAN1 pueden causar un amplio espectro de sintomatología neurológica, desde afectación sólo periférica a trastornos del neurodesarrollo con o sin epilepsia. 5. SPTAN1 debería ser considerado un gen candidato a estudiar ante pacientes con epilepsia y trastornos de la migración neuronal y una causa posible de heterotopias subependimarias. 6. Existe una infrarrepresentación de mujeres en los fenotipos leves asociados a variantes en el gen SPTAN1, en los casos publicados. 7. Variantes patogénicas o probablemente patogénicas en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen IMMT producen un fenotipo clínico compatible con enfermedad mitocondrial grave desde el nacimiento que asocia discapacidad intelectual y atrofia óptica fundamentalmente. 8. Hasta el momento no se ha informado de ningún paciente con síndrome de depleción mitocondrial o cualquier otro fenotipo clínico secundario a mutaciones en el gen SUCLG2. Nosotros proponemos que variantes patogénicas con herencia autosómica recesiva pueden producir un fenotipo compatible con enfermedad mitocondrial consistente en acidosis láctica, miocardiopatía hipertrófica transitoria, déficit visual y regresión autista atípica con discapacidad intelectual severa. 9. Las variantes patogénicas en el gen ZNF292 causan un espectro variable de trastornos del neurodesarrollo. Aquí presentamos un paciente con un fenotipo clínico caracterizado por Trastorno del Espectro Autista con regresión autista y trastornos de conducta graves secundarios a una variante patogénica en ZNF292, posiblemente agravado por otra mutación de novo de pérdida de función en SRGAP3. Conclusiones generales 10. El fenotipado extenso de los pacientes con trastornos del neurodesarrollo correlacionado con el genotipo amplía nuestro conocimiento sobre las bases fisiopatológicas que subyacen a los trastornos del neurodesarrollo. 11. Los síntomas en pacientes con trastornos graves del neurodesarrollo pueden ser debidos a la alteración en un único gen, pero también a la interacción de varios factores genéticos (doble impacto). 12. El diagnóstico etiológico de los trastornos neuropediátricos es difícil por su elevada heterogeneidad y su baja o muy baja prevalencia. Los estudios genéticos de secuenciación masiva de nueva generación han supuesto una revolución en esta área, donde fenotipos similares pueden deberse a mutaciones en diferentes genes, mientras que aumenta el número de genes con pleiotropismo fenotípico. 13. No existe actualmente una definición sobre lo que es un fenotipo atípico. Nosotros proponemos que serían los fenotipos fundamentalmente secundarios a la alteración de un gen no descritos previamente en OMIM ni Orphanet. 14. El conocimiento sobre las posibles consecuencias clínicas de las diferentes mutaciones genéticas es una ciencia emergente en el área de la Neuropediatría, lo que exige un continuo reanálisis considerando la evidencia científica actualizada.