The bioavailability optimization of drugs provides a second opportunity to drugs, which for several reasons, cannot exert an optimal therapeutic effect. The skin has been used as a platform to deliver drugs since ancient times. Nowadays, it is still considered as one of the main alternatives to the oral route. However, as an interface between the body and the environments, the outer skin layer (stratum corneum) prevents the entrance of substances. This opposition is of major importance for large molecules, and 500 Da is consider de maximum size diffuse through the skin structure naturally. Re-formulation of drugs in advanced drug delivery systems (ADDS) is commonly needed to bypass the stratum corneum barrier and produce an optimised therapeutic effect. The main objective of this thesis was to develop different ADDS that allowed the diffusion of large molecules through the skin. As a model molecule, cyanocobalamin (vitamin B12) was selected, due to its high molecular weight (1355 Da) and hydrophobicity, what hinders its transdermal absorption. For this, lipid vesicles and polymeric microneedles were used to encapsulate and increase cyanocobalamin permeability though the skin. Among all the lipid vesicles developed over the years, conventional liposomes, transfersomes and ethosomes were chosen and characterised towards those properties predictive of an enhanced diffusion. Specifically, transfersomes and ethosomes showed the best features, as they were homogeneous populations of small size (< 200 nm) and flexible structures. Freeze-drying was used to solve the long-term stability issues that usually affect lipid vesicles, and as an intermediate step that allows their incorporation in an alternative delivery system, the dissolving microneedles. In vitro and ex vivo studies confirmed the increase in drug absorption when cyanocobalamin was incorporated in the ADDS when compared to a standard aqueous solution. As consequence of their conception, microneedles were able to deliver transdermally the drug after a moderate period, suggesting their suitability to be used as an alternative to parenteral administration. Lipid vesicles, which showed longer latency times to achieve quantifiable dermal concentrations of drug, were able to localize the drug delivery in the outer skin layers improving the penetration in comparison to the standard solution. Cyanocobalamin nitric oxide scavenger behaviour makes possible to ameliorate skin inflammatory disorders such as atopic dermatitis or eczema when applied topically. The feasibility of lipid vesicles for topical treatments was assessed by in vivo delayed-type hypersensitivity model. Cyanocobalamin-loaded transfersomes significantly reduced the increase in ear thickness in comparison to the untreated group, proving their effectiveness. In addition, histological findings such as reduced epidermal hyperplasia, dermis thicken, and leukocyte infiltration confirmed the skin restoring effect of transfersomes.La optimización de la biodisponibilidad de los fármacos brinda una segunda oportunidad a los fármacos que, por diversas razones, no pueden ejercer un efecto terapéutico óptimo. La piel se ha utilizado como plataforma para administrar medicamentos desde la antigüedad y, en la actualidad, se sigue considerando como una de las principales alternativas a la vía oral. Sin embargo, como interfaz entre el organismo y el medio ambiente externo, la capa más externa de la piel (estrato córneo) impide la entrada de sustancias. Esta oposición es de gran importancia para las moléculas de gran tamaño, considerando 500 Da como el tamaño máximo para que una molécula difunda de forma natural a través de la piel. La reformulación de medicamentos en forma de sistemas avanzados de administración de medicamentos (SAAM) suele ser necesaria para eludir la barrera del estrato córneo y producir un efecto terapéutico optimizado. El objetivo principal de esta tesis fue desarrollar diferentes SAAM que permitieran la difusión de moléculas grandes a través de la piel. Como molécula modelo se seleccionó la cianocobalamina (vitamina B12), que debido a su alto peso molecular (1355 Da) e hidrofobicidad, presenta una baja absorción transdérmica. Para mejorar dicha absorción y aumentar su permeabilidad a través de la piel, se utilizaron como recursos tecnológicos las vesículas lipídicas y microagujas poliméricas. De entre todos los tipos de vesículas, se eligieron concretamente los liposomas, transfersomas y etosomas convencionales y se caracterizaron haciendo especial énfasis en aquellas propiedades predictivas de una difusión y absorción mejoradas. Específicamente, los transfersomas y los etosomas mostraron las mejores características, ya que produjeron poblaciones de vesículas homogéneas de pequeño tamaño (< 200 nm) y estructuras flexibles. La liofilización se empleó para resolver los problemas de estabilidad a largo plazo que suelen afectar a este tipo de formulaciones y como un paso intermedio que permite su incorporación en un sistema de administración alternativo, concretamente las microagujas solubles. Los estudios in vitro y ex vivo confirmaron el aumento en la absorción del fármaco cuando se incorporó cianocobalamina en los SAAM en comparación con una disolución acuosa estándar. Como consecuencia de su diseño, las microagujas pudieron administrar el fármaco por vía transdérmica después de un período de latencia moderado, lo que sugiere su idoneidad para usarse como una alternativa a la administración parenteral. Alternativamente, las vesículas de lipídicas, que mostraron tiempos de latencia más prolongados para lograr concentraciones de fármaco cuantificables en la dermis, pudieron localizar la administración del fármaco en las capas externas de la piel mejorando significativamente la penetración de cianocobalamina en comparación con la solución estándar. El comportamiento neutralizador del óxido nítrico que presenta la cianocobalamina hace que sea posible tratar los trastornos inflamatorios de la piel como la dermatitis atópica o el eccema cuando se aplica tópicamente. La idoneidad y efectividad de las vesículas lipídicas para tratamientos tópicos se evaluó mediante un modelo de hipersensibilidad de tipo retardado in vivo. Los transfersomas cargados con cianocobalamina redujeron significativamente el aumento del grosor de la oreja habitual en procesos inflamatorios cutáneos, en comparación con el grupo no tratado, demostrando su eficacia. Además, los hallazgos histológicos como la reducción de la hiperplasia epidérmica, engrosamiento de la dermis y la infiltración de leucocitos confirmaron el efecto restaurador que las vesículas lipídicas de cianocobalamina pueden ejercer en la piel afectada por las patologías de carácter inmuno-inflamatorio.