NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Study of the neurobiology of ethanol-relapse behaviour and its prevention with N-acetylcysteine: preclinical studies in rats

Repositori DSpace/Manakin

IMPORTANT: Aquest repositori està en una versió antiga des del 3/12/2023. La nova instal.lació está en https://roderic.uv.es/

Study of the neurobiology of ethanol-relapse behaviour and its prevention with N-acetylcysteine: preclinical studies in rats

dc.contributor.advisor	Polache Vengut, Ana
dc.contributor.advisor	Zornoza Sabina, Teodoro
dc.contributor.advisor	Cano Cebrián, María José
dc.contributor.author	Fernández Rodríguez, Sandra
dc.contributor.other	Departament de Biologia Cel.lular i Parasitologia	es_ES
dc.date.accessioned	2023-02-16T09:22:05Z
dc.date.available	2024-02-17T05:45:05Z
dc.date.issued	2023	es_ES
dc.date.submitted	01-03-2023	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/85466
dc.description.abstract	El trastorn per consum d'alcohol (TCA) és una patologia cíclica caracteritzada per l'excessiu consum d'alcohol, que inclou diverses fases d'intoxicació i abstinència. Ja que el TCA és una patologia recidivant, conéixer el mecanisme subjacent a la recaiguda és crucial per al desenvolupament de nous fàrmacs anti-recaiguda. Recentment, la N-acetilcisteïna (NAC), un fàrmac amb propietats antioxidants, anti-inflamatòries i glutamatèrgiques, s'ha proposat com una potencial farmacoteràpia per a previndre la recaiguda en el consum d'alcohol. Amb la finalitat d'estudiar potencials tractaments anti-recaiguda, el nostre laboratori ha usat el model preclínic basat en el fenomen de privació de l'etanol (ADE per les seues sigles en anglés). La manifestació del fenomen ADE és un augment transitori en el consum d'alcohol després d'un període d'abstinència, el qual imita el comportament humà de recaiguda. En aquest paradigma, els animals són exposats al consum d'etanol durant diversos mesos, en els quals experimenten diferents períodes de privació, després dels quals s'avalua la manifestació del ADE. L'ús d'aquest model preclínic ha permés detectar dues poblacions de rates: aquelles que normalment expressen el fenomen ADE després de períodes d'abstinència (grup ADE) i aquelles que només ho manifesten una vegada o cap (grup no-ADE). Per a caracteritzar totes dues poblacions, es van usar 43 rates Wistar mascle i 38 rates Wistar femella que van estar exposades al consum d'alcohol durant 7 mesos aproximadament amb accés a diferents dilucions d'etanol (5%, 10% i 20% v/v en aigua) i aigua. Durant aquest temps, els animals van experimentar tres períodes d'abstinència que van servir per a classificar cada animal en funció del nombre de manifestacions ADE. Les anàlisis estadístiques van revelar, en femelles i mascles, diferències significatives en el consum i preferència per l'etanol entre totes dues subpoblacions. En concret, les rates més vulnerables a la recaiguda van mostrar un menor consum i preferència per l'etanol que les rates no-ADE. Durant un cicle addicional d'abstinència i exposició a l'etanol es va avaluar l'eficàcia anti-recaiguda de la NAC. Per a això, els animals ADE (mascles i femelles) van rebre durant 14 dies una dosi diària del tractament corresponent (vehicle, NAC 60 mg/kg o NAC 100 mg/kg) i es va mesurar la manifestació del fenomen ADE. Segons els nostres resultats, els tractaments amb NAC 60 mg/kg i NAC 100 mg/kg van ser capaços de previndre la recaiguda d'etanol en rates Wistar mascle, mentre que el tractament amb NAC 60 mg/kg va reduir significativament el consum d'alcohol en rates Wistar femelles. Amb la finalitat d'estudiar les neuroadaptacions que ocorren durant un període d'abstinència prolongada previ a la recaiguda, les rates mascle de tots dos grups van ser sacrificades en abstinència i després de 24 hores de reintroducció al consum d'etanol. Mitjançant espectrometria de masses es van analitzar alteracions en els nivells d'estrès oxidatiu d'hipocamp i amígdala, i mitjançant RT-PCR es va examinar l'expressió de marcadors neuroinflamatoris en escorça prefrontal. Els resultar-vos van trobar diferències en l'estat oxidatiu i inflamatori cerebral que correlacionen amb el comportament de recaiguda manifestat pels animals. Finalment, es van estudiar possibles mecanismes d'acció de la NAC. Els nostres resultats van mostrar que, sota les nostres condicions experimentals, les propietats antioxidants i anti-inflamatòries de NAC poden estar relacionades amb el seu efecte anti-recaiguda. Finalment, experiments amb un tractament agut de NAC van revelar que a dosis elevades sembla tindre propietats refoçadores.	en_US
dc.description.abstract	El trastorno por consume de alcohol (TCA) es una patología cíclica caracterizada por el excesivo consumo de alcohol, que incluye varias fases de intoxicación y abstinencia. Ya que el TCA es una patología recidivante, conocer el mecanismo que subyace la recaída es crucial para el desarrollo de nuevos fármacos anti-recaída. Recientemente, la N-acetilcisteína (NAC), un fármaco con propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y glutamatérgicas, se ha propuesto como una potencial farmacoterapia para prevenir la recaída en el consumo de alcohol. Con el fin de estudiar potenciales tratamientos anti-recaída, nuestro laboratorio ha usado el modelo preclínico basado en el fenómeno de deprivación del etanol (ADE por su siglas en inglés). La manifestación del fenómeno ADE es un aumento transitorio en el consumo de alcohol tras un periodo de abstinencia, el cual imita el comportamiento humano de recaída. En este paradigma, los animales son expuestos al consumo de etanol durante varios meses, en los que experimentan distintos periodos de deprivación, tras los que se evalúa la manifestación del ADE. El uso de este modelo preclínico ha permitido detectar dos poblaciones de ratas: aquellas que normalmente expresan el fenómeno ADE tras periodos de abstinencia (grupo ADE) y aquellos que solo lo manifiestan una vez o ninguna (grupo no-ADE). Para caracterizar ambas poblaciones, se usaron 43 ratas Wistar macho y 38 ratas Wistar hembra que estuvieron expuestas al consumo de alcohol durante 7 meses aproximadamente con acceso a distintas diluciones de etanol (5%, 10% and 20% v/v en agua) y agua. Durante este tiempo, los animales experimentaron tres periodos de abstinencia que sirvieron para clasificar cada animal en función del número de manifestaciones ADE. Los análisis estadísticos revelaron, en hembras y machos, diferencias significativas en el consumo y preferencia por el etanol entre ambas subpoblaciones. En concreto, las ratas más vulnerables a la recaída mostraron un menor consumo y preferencia por el etanol que las ratas no-ADE. Durante un ciclo adicional de abstinencia y exposición al etanol se evaluó la eficacia anti-recaída de la NAC. Para ello, los animales ADE (machos y hembras) recibieron durante 14 días una dosis diaria del tratamiento correspondiente (vehículo, NAC 60 mg/kg o NAC 100 mg/kg) y se midió la manifestación del fenómeno ADE. Según nuestros resultados, los tratamientos con NAC 60 mg/kg y NAC 100 mg/kg fueron capaces de prevenir la recaída de etanol en ratas Wistar macho, mientras que el tratamiento con NAC 60 mg/kg redujo significativamente el consumo de alcohol en ratas Wistar hembras. Con el fin de estudiar las neuroadaptaciones que ocurren durante un periodo de abstinencia prolongada previo a la recaída, las ratas macho de ambos grupos fueron sacrificadas en abstinencia y tras 24 horas de reintroducción al consumo de etanol. Mediante espectrometría de masas se analizaron alteraciones en los niveles de estrés oxidativo de hipocampo y amígdala, y mediante RT-PCR se examinó la expresión de marcadores neuroinflamatorios en corteza prefrontal. Los resultaros encontraron diferencias en el estado oxidativo e inflamatorio cerebral que correlacionan con el comportamiento de recaída manifestado por los animales. Finalmente, se estudiaron posibles mecanismos de acción de la NAC. Nuestros resultados mostraron que, bajo nuestras condiciones experimentales, las propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias de NAC pueden estar relacionadas con su efecto anti-recaída. Por último, experimentos con un tratamiento agudo de NAC revelaron que a dosis elevadas parece tener propiedades reforzantes.	es_ES
dc.format.extent	366 p.	es_ES
dc.language.iso	en	es_ES
dc.subject	neurociencias	es_ES
dc.subject	adicción	es_ES
dc.title	Study of the neurobiology of ethanol-relapse behaviour and its prevention with N-acetylcysteine: preclinical studies in rats	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Neurociencias	es_ES
dc.embargo.terms	1 year	es_ES