NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

LH administration as a potential strategy for ovarian protection and female fertility preservation against highly gonadotoxic chemotherapy

Repositori DSpace/Manakin

IMPORTANT: Aquest repositori està en una versió antiga des del 3/12/2023. La nova instal.lació está en https://roderic.uv.es/

LH administration as a potential strategy for ovarian protection and female fertility preservation against highly gonadotoxic chemotherapy

dc.contributor.advisor	Herraiz Raya, Sonia
dc.contributor.advisor	Pellicer Martínez, Antonio
dc.contributor.author	del Castillo Lima, Luis Miguel
dc.contributor.other	Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia	es_ES
dc.date.accessioned	2023-02-28T09:29:16Z
dc.date.available	2023-03-01T05:45:06Z
dc.date.issued	2022	es_ES
dc.date.submitted	03-04-2023	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/85547
dc.description.abstract	Els ovaris contenen una reserva de fol·licles no renovable, que produeixen un únic ovòcit fecundable a cada cicle menstrual al llarg de l'etapa reproductiva femenina (15-49 anys), però que disminueix progressivament amb l'edat. Per tant, els factors que afecten negativament la dotació de fol·licles provocaran una reducció significativa de la vida reproductiva en la dona. Les teràpies oncològiques basades en l'administració de quimioteràpia alquilant s'utilitzen habitualment per a tractar els càncers ginecològics en pacients joves, però amb freqüència acceleren l'esgotament de la reserva fol·licular i l'aparició de la menopausa. Els efectes secundaris de la quimioteràpia sobre la fertilitat, juntament amb l'augment de les taxes de supervivència de les pacients amb càncer i el retard de la maternitat en la nostra societat actual, fan que siga crucial desenvolupar tècniques de preservació de la fertilitat. La criopreservació d'ovòcits, embrions i teixit ovàric són alternatives ben establides per a la preservació de la fertilitat femenina, encara que no eviten els danys induïts per la quimioteràpia en els fol·licles. Per tant, les noves estratègies dirigides a la protecció in situ dels fol·licles resulten atractives. Per a això, els objectius d'aquesta tesi van ser avaluar l'eficàcia del tractament amb LH per a protegir in situ el pool de fol·licles i preservar la vida reproductiva enfront dels efectes gonadotòxics de la quimioteràpia amb fàrmacs alquilants. Amb aquesta finalitat, es van avaluar in vivo els efectes a curt i llarg termini de la LH sobre els fol·licles en la fase primordial durant l'exposició a la ciclofosfamida i al busulfà utilitzant un model de ratolí adult, així com els efectes a curt termini sobre les poblacions fol·liculars ja en creixement durant l'administració de la quimioteràpia utilitzant un cep natural de ratolí subfèrtil. D'una banda, els nostres resultats van demostrar que el tractament amb LH va ser suficient per a preservar la reserva ovàrica i el creixement fol·licular, evitar l'atrèsia, restaurar l'ovulació i la configuració del fus meiòtic en els ovòcits madurs exposats durant el seu estadi primordial. La millora del desenvolupament del fol·licle i de la qualitat dels ovòcits va semblar estar influïda pel paper crucial de la LH per a mantindre la capacitat dels fol·licles protegits d'establir una correcta comunicació entre els ovòcits i les cèl·lules de la granulosa al llarg de la foliculogènesi. Com a resultat, la LH també va millorar la taxa de gestació acumulada i la grandària de les ventrades en els ratolins femella tractades durant sis intents d'aparellament consecutius. En investigar la resposta ovàrica a la LH, vam descobrir que els efectes protectors semblaven estar mediats, almenys en part, per un paper rellevant de la LH en la potenciació dels mecanismes de reparació de l'ADN i els senyals antiapoptòtics en els ovaris a les poques hores després de l'exposició als agents alquilants. D'altra banda, els nostres descobriments també van indicar que la LH va revertir les accions induïdes per la quimioteràpia en els fol·licles ja en creixement, evitant parcialment l'esgotament dels fol·licles, el dany en l'ADN dels ovòcits, l'apoptosi de les cèl·lules de la granulosa, així com la grandària i la qualitat de la cohort d'ovòcits madurs. En conjunt, aquesta tesi destaca el potencial i prometedor ús de la LH per a desenvolupar noves estratègies de preservació de la fertilitat femenina en pacients oncològiques joves.	es_ES
dc.description.abstract	The ovaries harbor a non-renewable pool of follicles that produce a single fertilizable oocyte each menstrual cycle during the female reproductive age (15-49 years) but progressively decreases with age. Hence, factors that negatively affect the follicle endowment will cause a significant reduction in reproductive lifespan in women. Oncologic therapies based on the administration of alkylating chemotherapy are commonly used for treating gynecologic cancers in young patients, but they frequently accelerate follicular depletion and menopause onset. Chemotherapy-associated side effects on fertility, together with the increasing survival rates of cancer patients and the delay of motherhood in our current society, become crucial to developing fertility preservation techniques. Cryopreservation of oocytes, embryos, and ovarian tissue are well-established alternatives to female fertility preservation, albeit they do not prevent chemotherapy-induced damage to follicles. Thus, new strategies aiming at the in situ protection of follicle pool are appealing. To this end, the objectives of this thesis were to evaluate the effectiveness of LH treatment to protect in situ the follicle pool and to preserve the reproductive lifespan against the gonadotoxic effects of chemotherapy with alkylating drugs. To achieve this, short and long-term effects of LH were in vivo assessed on follicles at the primordial stage during cyclophosphamide and busulfan exposure by using an adult mouse model, as well as the short-term effects on the already growing follicular populations during chemotherapy administration by using a natural subfertile mouse strain. On the one hand, our results demonstrated that LH treatment was sufficient to preserve ovarian reserve and follicular growth, avoid atresia, restore ovulation, and meiotic spindle configuration in mature oocytes exposed at the primordial stage. The improvement of follicle development and oocyte quality appeared to be influenced by a crucial role of LH in maintaining the ability of protected follicles to establish a suitable crosstalk between oocytes and granulosa cells over the course of folliculogenesis. As a result, LH also improved the cumulative pregnancy rate and litter size of female animals during six consecutive mating attempts. By investigating the ovarian response to LH, we found that the protective effects seemed to be mediated at least by a significant role of LH in the enhancement of DNA repair mechanisms and anti-apoptotic signals in ovaries a few hours after alkylating agents exposure. On the other hand, our findings also indicated that LH also reversed the chemotherapy-induced actions on the already growing follicles, partially avoiding follicle depletion, oocyte DNA damage, granulosa cells apoptosis, and mature oocyte cohort size and quality. Altogether, this thesis highlights an encouraging and potential use of LH to develop novel strategies for preserving female fertility in young cancer patients.	en_US
dc.format.extent	301 p.	es_ES
dc.language.iso	en	es_ES
dc.subject	fertility preservation	es_ES
dc.subject	chemotherapy	es_ES
dc.subject	luteinizing hormone	es_ES
dc.subject	follicular protection	es_ES
dc.subject	ovarian reserve	es_ES
dc.title	LH administration as a potential strategy for ovarian protection and female fertility preservation against highly gonadotoxic chemotherapy	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Bioquímica	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES