The genesis of somatic cancer begins with mutations in the DNA that cannot be resolved by repair systems. Thus, tumor cells acquire advantages over normal cells, such as evasion of apoptosis or the ability to migrate to other tissues. These advantages are provided by mutations in driver genes. Identifying the molecular drivers of cancer is critical to understanding the disease and being able to tackle it precisely. In addition, these genes encode proteins of cell signaling pathways responsible for regulating essential cellular processes. Again, knowing them well is urgent in basic cancer research, in order to develop efficient approaches to the management of this disease and thus reduce its morbidity and mortality. DNA sequencing has helped to begin to understand the molecular biology of cancer. But it was not until 2007 that NGS (next generation sequencing) was born, a massive sequencing technology that is making it efficient to obtain thousands of DNA sequences in a single experiment. It catapulted the paradigm shift in cancer management, making it possible to integrate molecular data into diagnostics and clinical practice. This massive sequencing has enabled to consider genetic alterations as molecular biomarkers of cancer. These biomarkers are currently related to diagnosis, prognosis, resistance or sensitivity to therapies, and treatment, and may be molecular targets for drugs. International guidelines already have publications on all the biomarkers currently used in clinical practice, and regulatory agencies have already approved the use of multiple drugs directed at molecular targets. Given such an effervescent panorama of molecular biomarkers in cancer and the unmet clinical need to know why there are cases that behave worse than expected according to publications and clinical guidelines, and therefore eliminate therapeutic options, this study proposes the following hypothesis: Tumors that behave more aggressively than expected have certain molecular characteristics that are responsible for this evolution. The use of NGS allows their molecular characterization. In this exploratory, multicenter, retrospective study, we included adult patients diagnosed with carcinoma who had shown unexpected behavior due to early progression or early relapse, due to refractoriness or resistance to treatment, between February 2016 and August 2019. Twenty-four cases were identified, but the patients finally included were 19, of which 12 corresponded to mammary carcinomas. Tumor and non-tumor samples were selected from all cases, and NGS sequencing was performed using a validated panel for formalin-fixed, paraffin-embedded samples designed for adult solid carcinomas. Genetic alterations were identified in all the sequenced cases. In 15 of the 19 patients, driver genetic alterations were observed that explained their poor evolution, and the most relevant were located in order of frequency in the PTEN/PI3K pathway, the FGFR gene, the genes encoding the SWI-SNF chromatin remodeling complex and the RAS/MAPK pathway. All patients with non-mammary carcinoma, and half of the mammary ones, showed driver mutations labeled by the literature as prognostic biomarkers. Biomarkers predictive of treatment resistance were demonstrated in 42% of the total patients. 50% of mammary carcinomas and 43% of non-mammary carcinomas showed molecular targets for approved drugs or drugs in clinical trials. Molecular study with NGS of the selected carcinomas would have made us aware of driver mutations that would have allowed individual management of each patient. It would have provided a better risk stratification and prognosis of the patients, and the therapeutic and/or follow-up plan could have been modified today, either by administering targeted drugs or by inclusion in clinical trials. No gene variants common to all the patients in the series studied were identified that would allow us to classify the patients in a subgroup of poor prognosis. Therefore, this study justifies personalized treatment strategies in patients with carcinoma that relapses or progresses in an a priori unjustified manner.La génesis del cáncer somático comienza con mutaciones en el ADN que no pueden ser solucionadas por los sistemas de reparación. Así, las células tumorales van adquiriendo ventajas frente a las normales, como la evasión de la apoptosis o la capacidad de migrar a otros tejidos. Estas ventajas vienen dadas por las mutaciones en los genes driver, del inglés conductores. Identificar los drivers moleculares del cáncer es crítico para conocer bien la enfermedad y poder abordarla de forma precisa. Además, este tipo de genes codifica las proteínas de las vías de señalización celular encargadas de regular los procesos esenciales de las células. De nuevo, conocerlas bien es urgente en la investigación básica del cáncer, para poder desarrollar enfoques eficientes del manejo de esta enfermedad y así reducir su morbi-mortalidad. La secuenciación del ADN ha ayudado a empezar a conocer la biología molecular del cáncer. Pero no fue hasta el año 2007, cuando nació NGS, del inglés next generation sequencing, una tecnología de secuenciación masiva que está haciendo eficiente la obtención en un solo experimento, de miles de secuencias de ADN. Catapultó el cambio de paradigma en el manejo del cáncer, haciendo posible la integración de los datos moleculares en los diagnósticos y práctica clínica. Esta secuenciación de alto rendimiento ha permitido considerar a las alteraciones genéticas, como biomarcadores moleculares del cáncer. Actualmente estos biomarcadores se relacionan con el diagnóstico, el pronóstico, la resistencia o sensibilidad a terapias, y con el tratamiento, pudiendo ser dianas moleculares para fármacos. Las guías internacionales ya cuentan con publicaciones de todos los biomarcadores que se emplean actualmente en la práctica clínica y las agencias reguladoras ya han aprobado el uso de múltiples fármacos dirigidos a dianas moleculares. Ante tal panorama de efervescencia de los biomarcadores moleculares en cáncer y ante la necesidad clínica insatisfecha de conocer por qué hay casos que se comportan peor de lo esperado según lo referido en las publicaciones y guías clínicas, y que por tanto eliminan las opciones terapéuticas; en este estudio se plantea la siguiente hipótesis: Los tumores con un comportamiento más agresivo del esperado poseen determinadas características moleculares responsables de dicha evolución. El uso de la NGS permite la caracterización molecular de las mismas. En este estudio exploratorio, multicéntrico y retrospectivo, fueron incluidos los pacientes adultos diagnosticados de carcinoma que habían mostrado un comportamiento no esperado por su progresión temprana o recaída precoz, debido a su refractariedad o resistencia al tratamiento, entre febrero de 2016 y agosto de 2019. Veinticuatro casos fueron identificados, pero los pacientes que finalmente se incluyeron fueron 19, de los cuales 12 correspondieron a carcinomas mamarios. De todos los casos se seleccionaron muestras tumorales y no-tumorales, y se realizó secuenciación NGS mediante un panel validado para muestras fijadas en formol y embebidas en parafina, diseñado para carcinomas sólidos de adulto. En todos los casos secuenciados se identificaron alteraciones genéticas. En 15 de los 19 pacientes se observaron alteraciones genéticas driver que explicaban su mala evolución, y las más relevantes fueron localizadas por orden de frecuencia en la vía PTEN/PI3K, el gen FGFR, los genes codificantes del complejo SWI-SNF remodelador de cromatina y la vía RAS/MAPK. Todos los pacientes con carcinoma no-mamario, y la mitad de los mamarios, mostraron mutaciones driver etiquetadas por la literatura como biomarcadores pronóstico. En el 42% del total de los pacientes se demostró biomarcadores predictivos de resistencia al tratamiento. El 50% de los carcinomas mamarios y el 43% de los no-mamarios, presentaron dianas moleculares para fármacos aprobados o en ensayo clínico. El estudio molecular con NGS de los carcinomas seleccionados nos habría hecho conocedores de mutaciones driver que habrían permitido el manejo individual de cada paciente. Habría proporcionado una mejor estratificación del riesgo y pronóstico de los pacientes, y el plan terapéutico y/o de seguimiento podría haber sido modificado a día de hoy, ya sea administrando fármacos dirigidos o con la inclusión a ensayos clínicos. No se identificaron variantes génicas comunes a todos los pacientes de la serie estudiada que permitiesen clasificarlos en un subgrupo de mala evolución. Por tanto, este estudio justifica las estrategias de tratamiento personalizado en pacientes con carcinoma que recae o progresa de forma, a priori, injustificada.