La estratificación pronóstica de los pacientes con Leucemia Linfática Crónica (LLC) se basa en el índice pronóstico LLC-IPI, que integra marcadores clínicos, citogenéticos y biológicos, como el estudio de la región variable del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGVH) y del gen TP53. La secuenciación de nueva generación (NGS), ha permitido identificar las alteraciones genéticas asociadas con el desarrollo, progresión y resistencia a los tratamientos convencionales, y desarrollar nuevas herramientas pronósticas, y novedosas terapias dirigidas. Con la inmunoquimioterapia (IQT), la evolución clonal después de la terapia es la regla, mientras que con Ibrutinib, es la adaptación del tumor a la resistencia a la terapia. A día de hoy, se desconocen los parámetros clínicos y las alteraciones clonales que impactan sobre la evolución de la enfermedad, y si su estudio puede guiar las decisiones terapéuticas. El objetivo principal ha sido analizar el impacto en la evolución clonal de las variables clínicas, biológicas y moleculares con valor pronóstico y/o predictivo potencial en la LLC. Se realizó un estudio observacional retrospectivo de 96 pacientes con LLC/LLCP (1999 y 2020) no tratados, de los que se describieron las características clínicas y biológicas, de progresión, administración de tratamiento, y respuesta. Se caracterizó en la muestra basal y en 302 de seguimiento, el estado mutacional de TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, MYD88, XPO1, EGR2, POT1, NFKBIE, ATM y FBXW7 por NGS. Se determinó el clonotipo y estado mutacional IGVH por Secuenciación Sanger (Sseq), y por NGS a partir de una estrategia in house y la herramienta de análisis B-MyRepCLL. Se diseñó y validó el panel IBR-R para la detección de mutaciones en BTK y PLC&2 asociados a resistencias a Ibrutinib. La evaluación de la enfermedad medible residual (EMR) se realizó por citometría de flujo. Conocer el patrón genético ha permitido evaluar la fracción alélica secuencial de cada mutación como indicador de la capacidad evolutiva de la enfermedad a corto y largo plazo, fundamentando la asociación entre una dinámica clonal temprana y una respuesta adversa a según qué tipo de tratamiento y en función del tiempo. Las mutaciones adquiridas en TP53 y SF3B1, y la del(17p13), han revelado el patrón de evolución más relacionado con la resistencia molecular a la IQT, y con Ibrutinib, se ha asociado a otros genes driver, con una relación indirecta entre TP53mut y la competencia clonal. El panel IBR-R, ha permitido detectar la mutación en el gen BTK p.Cys481Ser meses antes de la recaída clínica, reforzando el papel de estas mutaciones en la resistencia a Ibrutinib. El método in house y la herramienta específica B-MyRepCLL, es robusto en la anotación de los reordenamientos VDJ y en la detección del repertorio inmunogenético con respecto a Sseq. Ha servido para detectar la EMR con mayor sensibilidad y rastrear las poblaciones de células B clonales, su dinámica y características moleculares.