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Estrategias para mitigar la toxicidad del arsénico inorgánico asociada a una exposición crónica a través de la dieta

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Estrategias para mitigar la toxicidad del arsénico inorgánico asociada a una exposición crónica a través de la dieta

dc.contributor.advisor	Devesa i Pérez, Vicenta
dc.contributor.advisor	Velez Pácios, Dinoraz
dc.contributor.author	Domene Rubio, Adrián
dc.contributor.other	Departament de Medicina Preventiva i Salut Pública, Ciències de l'Alimentació, Toxicologia i Medicina Legal	es_ES
dc.date.accessioned	2023-06-28T09:53:24Z
dc.date.available	2023-06-29T04:45:05Z
dc.date.issued	2023	es_ES
dc.date.submitted	22-06-2023	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/88572
dc.description.abstract	La exposición crónica a arsénico (As) inorgánico [As(III) y As(V)] se produce principalmente a través de la dieta, por lo tanto, la mucosa intestinal está en constante contacto con el tóxico. El objetivo de esta tesis ha sido la evaluación in vivo de la toxicidad intestinal de una exposición crónica a As inorgánico a través del agua de bebida y la búsqueda de estrategias para reducir este efecto tóxico. Los datos obtenidos in vivo muestran que la exposición crónica a As(III) y As(V) a través del agua de bebida genera un proceso prooxidante en el intestino, con un aumento de las especies reactivas (ROS/RNS), los peróxidos lipídicos y una disminución del glutatión reducido. Además, se evidencia una respuesta inflamatoria, con un aumento tisular de citoquinas proinflamatorias y una infiltración de neutrófilos. Esta respuesta puede deberse a la activación de distintas rutas de señalización (p38 MAPK, JNK, NF-kB). Se observa una reducción de la MUC2 tisular, indicativo de una alteración del mucus colónico, acompañada de una disminución de las células mucosecretoras. Los ensayos con organoides intestinales muestran que el As(III) genera una reducción de la diferenciación de las células madre hacia el linaje secretor, lo que explicaría, en parte, el menor número de células mucosecretoras. Las proteínas de las uniones, que mantienen la integridad del epitelio, están reguladas a la baja. Además, hay una disbiosis de la microbiota intestinal y una reducción del metabolismo microbiano de los ácidos grasos de cadena corta. Estas alteraciones son posiblemente la causa de la disrupción de la barrera intestinal, situación que puede favorecer la entrada de endotoxinas a la circulación sanguínea, lo que explicaría el aumento de los marcadores séricos de endotoxemia en animales expuestos. Los ensayos in vitro han identificado cepas de bacterias ácido-lácticas capaces de reducir estos efectos tóxicos. La administración de las cepas LE1 y BL23 no viables o sus medios condicionados reduce el estrés oxidativo y la inflamación y disminuye las alteraciones de la expresión de la mucina y las relacionadas con las uniones y el volumen celular. Todo esto permite el restablecimiento de la permeabilidad paracelular. Esta reducción del paso paracelular conlleva un menor transporte de As(III) a través de la monocapa intestinal. La eficacia de estas bacterias se confirma in vivo. Ambas cepas reducen la respuesta inflamatoria y oxidante, restauran parcialmente los niveles de expresión de las proteínas de las uniones e incrementan la síntesis de MUC2. Todos estos efectos suponen el restablecimiento de la permeabilidad y una reducción de los marcadores de endotoxemia. Los datos obtenidos sugieren que esta protección puede deberse a una menor internalización del As(III) en los tejidos intestinales y a una actividad antioxidante y antinflamatoria de las bacterias al activar rutas como Nrf2 e IL-10. El tratamiento con las bacterias además reduce la acumulación en los órganos internos.	es_ES
dc.format.extent	220 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	arsénico inorgánico	es_ES
dc.subject	toxicidad	es_ES
dc.subject	barrera intestinal	es_ES
dc.subject	permeabilidad intestinal	es_ES
dc.subject	inflamación	es_ES
dc.subject	endotoxemia	es_ES
dc.subject	microbiota intestinal	es_ES
dc.subject	ácidos grasos de cadena corta	es_ES
dc.title	Estrategias para mitigar la toxicidad del arsénico inorgánico asociada a una exposición crónica a través de la dieta	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Ciencias de la Nutrición ::Sustancias tóxicas naturales	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES
dc.rights.accessRights	open access	es_ES